Alkohol hemmer legemiddelmetabolismen av karboksylesteraser

Karboksylesteraser er enzymer som metaboliserer et økende antall ofte brukte medisiner. Hos mennesker spiller to karboksylesteraser, karboksylesterase-1 (hCE1) og karboksylesterase-2 (hCE2), primært funnet i henholdsvis lever og tarm, en viktig rolle i biotransformasjonen av en rekke klasser av vanlige legemidler som inneholder estergrupper, inkludert ACE-hemmere, antikreftmidler, opiat-analgetika, HMG-CoA-reduktasehemmere (statiner), sentralstimulerende midler, antivirale medisiner og blodplatehemmere.

Faktorer som påvirker aktiviteten til karboksylesteraser vil forventes å endre farmakokinetikken og den kliniske effekten av substratmedisiner markant. En nøkkelfaktor som kan påvirke katalytisk aktivitet er legemiddelinteraksjoner som hemmer karboksylesterasefunksjonen. Betydningen av hemming av legemiddelmetabolismen for medisinsikkerhet og effekt er godt etablert for legemidler som gjennomgår metabolisme av cytokrom P450-enzymer. I distinkt kontrast er lite kjent om potensialet for karboksylesteraser til å tjene som et mål for metabolsk hemming mediert av medikamentinteraksjoner.

Det er godt etablert at etanol er en hemmer av kokainmetabolismen, et medikament som elimineres ved hydrolyse av karboksylesterase. Vi foreslår at etanol-mediert hemming av karboksylesteraser-aktivitet demonstrert med kokainmetabolisme vil forekomme med andre substratmedisiner. Dette har omfattende implikasjoner på grunn av det store antallet medikamenter som er karboksylesterasesubstrater. I USA bruker over 100 millioner mennesker etanol, noe som gjør samtidig inntak av karboksylesterase-substratmedisiner en vanlig forekomst. Vi tror at dette er en utbredt legemiddelinteraksjon som i stor grad er oversett og som ikke har blitt systematisk evaluert, men som kan ha en viktig innvirkning på disposisjonen, sikkerheten og effekten til disse medisinene. For å løse dette gapet vil vi evaluere effekten av etanol på disponeringen av oseltamivir, et hCE1-substrat, og aspirin, et hCE2-substrat, hos mennesker.

Normale friske frivillige vil rapportere til University of Tennessee Health Science Center Clinical Research Center (CRC) for et 10 timers opphold på fire separate dager og motta hver av følgende behandlinger i tilfeldig rekkefølge:

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg. Forsøkspersoner vil drikke appelsinjuice (ca. 10 gram selv om mengden kan variere litt basert på vekt) i løpet av 15 minutter. Femten minutter etter å ha drukket appelsinjuice, vil forsøkspersonene motta to (2) 75 mg kapsler med oseltamivir med 5 gram vann. Blodprøver (1 teskje) for å bestemme mengden oseltamivir i blodet vil bli tatt før dosen og 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 og 24 timer etter dosen. Forsøkspersoner vil få lov til å forlate CRC etter at 10 timers blodprøve er samlet og returnere neste dag for 24 timers prøve.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + Etanol. I denne fasen vil forsøkspersonene drikke samme mengde appelsinjuice i løpet av 15 minutter som nå vil ha tilsatt etanol (alkohol). Mengden etanol som skal tilsettes er beregnet for å oppnå en alkoholkonsentrasjon i blodet på 0,08 g/dl, som anses å være lovlig beruset. Femten minutter etter å ha drukket appelsinjuice + etanol, vil forsøkspersonene motta to (2) 75 mg kapsler med oseltamivir med 5 gram vann. Blodprøver vil bli tatt på samme tidspunkt som ovenfor. En ekstra blodprøve (1 teskje) for å bestemme alkoholkonsentrasjonen i blodet vil bli tatt 30 minutter etter inntak av appelsinjuice + etanol.
3. Aspirin 650 mg. Personer vil drikke appelsinjuice (ca. 10 gram, selv om mengden kan variere litt basert på vekten din) i løpet av 15 minutter. Femten minutter etter å ha drukket appelsinjuicen, vil de ta to (2) 325 mg aspirintabletter med 5 oz vann. Blodprøver for å bestemme mengden av aspirin i blodet vil bli tatt før aspirindosen og 10, 20 og 30 minutter etter dosen og ved 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, og 8,0 timer etter dosen.
4. Aspirin 650 mg + Etanol. I denne fasen vil forsøkspersonene drikke samme mengde appelsinjuice i løpet av 15 minutter som nå vil ha tilsatt etanol (alkohol). Mengden etanol som skal tilsettes er beregnet for å oppnå en alkoholkonsentrasjon i blodet på 0,08 g/dl, som anses å være lovlig beruset. Femten minutter etter å ha drukket appelsinjuice + etanol, vil forsøkspersonene ta to (2) 325 mg aspirintabletter med 5 gram vann. Blodprøver (1 teskje) for å bestemme mengden aspirin i blodet vil bli tatt før aspirindosen og 10, 20 og 30 minutter etter dosen og ved 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 og 8,0 timer etter dosen.