El alcohol inhibe el metabolismo de los fármacos por carboxilesterasas

Las carboxilesterasas son enzimas que metabolizan un número creciente de medicamentos de uso común. En humanos, dos carboxilesterasas, carboxilesterasa-1 (hCE1) y carboxilesterasa-2 (hCE2), que se encuentran principalmente en el hígado y el intestino respectivamente, juegan un papel importante en la biotransformación de numerosas clases de fármacos de uso común que contienen grupos éster, incluidos los inhibidores de la ECA, agentes anticancerosos, analgésicos opiáceos, inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), estimulantes del SNC, medicamentos antivirales y agentes antiplaquetarios.

Se esperaría que los factores que afectan la actividad de las carboxilesterasas alteren notablemente la farmacocinética y los efectos clínicos de los fármacos sustrato. Un factor clave que podría afectar la actividad catalítica son las interacciones farmacológicas que inhiben la función de la carboxilesterasa. La importancia de la inhibición del metabolismo de los fármacos en la seguridad y eficacia de los medicamentos está bien establecida para los fármacos que se metabolizan por las enzimas del citocromo P450. En claro contraste, se sabe poco sobre el potencial de las carboxilesterasas para servir como objetivo para la inhibición metabólica mediada por interacciones farmacológicas.

Está bien establecido que el etanol es un inhibidor del metabolismo de la cocaína, droga que se elimina por hidrólisis de carboxilesterasa. Proponemos que la inhibición de la actividad de las carboxilesterasas mediada por etanol demostrada con el metabolismo de la cocaína ocurrirá con otras drogas de sustrato. Esto tiene amplias implicaciones debido a la gran cantidad de fármacos que son sustratos de carboxilesterasa. En los Estados Unidos, más de 100 millones de personas consumen etanol, lo que hace que la ingestión conjunta con fármacos sustrato de carboxilesterasa sea algo común. Creemos que esta es una interacción farmacológica frecuente que se pasa por alto en gran medida y no se ha evaluado sistemáticamente, pero que puede afectar de manera importante la disposición, la seguridad y la eficacia de estos medicamentos. Para abordar esta brecha, evaluaremos el efecto del etanol en la disposición de oseltamivir, un sustrato de hCE1, y aspirina, un sustrato de hCE2, en humanos.

Los voluntarios saludables normales se reportarán al Centro de Investigación Clínica (CRC) del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Tennessee para una estadía de 10 horas en cuatro días separados y recibirán cada uno de los siguientes tratamientos en orden aleatorio:

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg. Los sujetos beberán jugo de naranja (alrededor de 10 onzas, aunque la cantidad puede variar ligeramente según el peso) durante 15 minutos. Quince minutos después de beber el jugo de naranja, los sujetos recibirán dos (2) cápsulas de 75 mg de oseltamivir con 5 onzas de agua. Se recolectarán muestras de sangre (1 cucharadita) para determinar la cantidad de oseltamivir en sangre antes de la dosis y 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10 y 24 horas después de la dosis. A los sujetos se les permitirá salir del CRC después de que se recolecte la muestra de sangre de 10 horas y regresar al día siguiente para la muestra de 24 horas.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + Etanol. En esta fase, los sujetos beberán la misma cantidad de jugo de naranja durante 15 minutos que ahora tendrá etanol (alcohol) agregado. La cantidad de etanol que se agregará está calculada para lograr una concentración de alcohol en sangre de 0,08 g/dl, lo que se considera legalmente intoxicado. Quince minutos después de beber el jugo de naranja + etanol, los sujetos recibirán dos (2) cápsulas de 75 mg de oseltamivir con 5 onzas de agua. Las muestras de sangre se recogerán en los mismos momentos que se indica arriba. Se tomará una muestra de sangre adicional (1 cucharadita) para determinar la concentración de alcohol en la sangre 30 minutos después de beber el jugo de naranja + etanol.
3. Aspirina 650 mg. Los sujetos beberán jugo de naranja (alrededor de 10 onzas, aunque la cantidad puede variar ligeramente según su peso) durante 15 minutos. Quince minutos después de beber el jugo de naranja, tomará dos (2) tabletas de aspirina de 325 mg con 5 oz de agua. Se recolectarán muestras de sangre para determinar la cantidad de aspirina en la sangre antes de la dosis de aspirina y a los 10, 20 y 30 minutos después de la dosis y al 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, y 8,0 horas después de la dosis.
4. Aspirina 650 mg + Etanol. En esta fase, los sujetos beberán la misma cantidad de jugo de naranja durante 15 minutos que ahora tendrá etanol (alcohol) agregado. La cantidad de etanol que se agregará está calculada para lograr una concentración de alcohol en sangre de 0,08 g/dl, lo que se considera legalmente intoxicado. Quince minutos después de beber el jugo de naranja + etanol, los sujetos tomarán dos (2) tabletas de aspirina de 325 mg con 5 onzas de agua. Se recolectarán muestras de sangre (1 cucharadita) para determinar la cantidad de aspirina en la sangre antes de la dosis de aspirina y a los 10, 20 y 30 minutos después de la dosis y al 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 4.0, 5.0, 6,0, 7,0 y 8,0 horas después de la dosis.