Alkohol hämmar läkemedelsmetabolism av karboxyesteraser

Karboxylesteraser är enzymer som metaboliserar ett växande antal vanliga läkemedel. Hos människor spelar två karboxyesteraser, karboxyesteras-1 (hCE1) och karboxyesteras-2 (hCE2), som främst finns i levern respektive tarmen, en viktig roll i biotransformationen av många klasser av vanliga läkemedel som innehåller estergrupper inklusive ACE-hämmare, anticancermedel, opiat-analgetika, HMG-CoA-reduktashämmare (statiner), CNS-stimulerande medel, antivirala läkemedel och trombocythämmande medel.

Faktorer som påverkar aktiviteten av karboxylesteraser skulle förväntas markant förändra farmakokinetiken och de kliniska effekterna av substratläkemedel. En nyckelfaktor som kan påverka katalytisk aktivitet är läkemedelsinteraktioner som hämmar karboxyesterasfunktionen. Betydelsen av hämning av läkemedelsmetabolism för läkemedelssäkerhet och effekt är väl etablerad för läkemedel som genomgår metabolism av cytokrom P450-enzymer. I distinkt kontrast är lite känt om potentialen för karboxyesteraser att tjäna som mål för metabolisk hämning medierad av läkemedelsinteraktioner.

Det är väl etablerat att etanol är en hämmare av kokainmetabolism, ett läkemedel som elimineras genom hydrolys av karboxylesteras. Vi föreslår att den etanolförmedlade hämningen av karboxylesterasaktivitet som demonstreras med kokainmetabolism kommer att ske med andra substratläkemedel. Detta har utbredda implikationer på grund av det stora antalet läkemedel som är karboxyesterassubstrat. I USA konsumerar över 100 miljoner människor etanol, vilket gör att samtidigt intag med karboxylerassubstrat är en vanlig företeelse. Vi tror att detta är en utbredd läkemedelsinteraktion som till stor del förbises och som inte har utvärderats systematiskt, men som i hög grad kan påverka dispositionen, säkerheten och effekten av dessa mediciner. För att ta itu med denna lucka kommer vi att utvärdera effekten av etanol på dispositionen av oseltamivir, ett hCE1-substrat, och aspirin, ett hCE2-substrat, hos människor.

Normala friska frivilliga kommer att rapportera till University of Tennessee Health Science Center Clinical Research Center (CRC) för en 10 timmars vistelse under fyra separata dagar och får var och en av följande behandlingar i slumpmässig ordning:

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg. Försökspersoner kommer att dricka apelsinjuice (cirka 10 uns även om mängden kan variera något beroende på vikt) under 15 minuter. Femton minuter efter att ha druckit apelsinjuicen kommer försökspersonerna att få två (2) 75 mg kapslar oseltamivir med 5 uns vatten. Blodprover (1 tesked) för att bestämma mängden oseltamivir i blodet kommer att tas före dosen och 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 och 24 timmar efter dosen. Försökspersoner kommer att tillåtas lämna CRC efter att 10 timmars blodprovet har samlats in och återvända följande dag för 24 timmars provet.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + Etanol. I denna fas kommer försökspersonerna att dricka samma mängd apelsinjuice under 15 minuter som nu kommer att ha tillsatt etanol (alkohol). Mängden etanol som kommer att tillsättas är beräknad för att uppnå en alkoholkoncentration i blodet på 0,08 g/dl, vilket anses vara lagligt berusat. Femton minuter efter att ha druckit apelsinjuicen + etanol kommer försökspersonerna att få två (2) 75 mg kapslar oseltamivir med 5 uns vatten. Blodprover kommer att tas vid samma tidpunkter som ovan. Ett extra blodprov (1 tesked) för att bestämma alkoholkoncentrationen i blodet kommer att tas 30 minuter efter att du har druckit apelsinjuicen + etanol.
3. Aspirin 650 mg. Försökspersoner kommer att dricka apelsinjuice (cirka 10 uns även om mängden kan variera något beroende på din vikt) under 15 minuter. Femton minuter efter att ha druckit apelsinjuicen kommer de att ta två (2) 325 mg aspirintabletter med 5 oz vatten. Blodprover för att bestämma mängden acetylsalicylsyra i blodet kommer att tas före aspirindosen och 10, 20 och 30 minuter efter dosen och vid 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, och 8,0 timmar efter dosen.
4. Aspirin 650 mg + Etanol. I denna fas kommer försökspersonerna att dricka samma mängd apelsinjuice under 15 minuter som nu kommer att ha tillsatt etanol (alkohol). Mängden etanol som kommer att tillsättas är beräknad för att uppnå en alkoholkoncentration i blodet på 0,08 g/dl, vilket anses vara lagligt berusat. Femton minuter efter att ha druckit apelsinjuice + etanol kommer försökspersonerna att ta två (2) 325 mg aspirintabletter med 5 uns vatten. Blodprover (1 tesked) för att bestämma mängden acetylsalicylsyra i blodet kommer att tas före aspirindosen och 10, 20 och 30 minuter efter dosen och vid 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 och 8,0 timmar efter dosen.