Alkohol hamuje metabolizm leków przez karboksyloesterazy

Karboksyloesterazy to enzymy, które metabolizują coraz większą liczbę powszechnie stosowanych leków. U ludzi dwie karboksyloesterazy, karboksyloesteraza-1 (hCE1) i karboksyloesteraza-2 (hCE2), występujące głównie odpowiednio w wątrobie i jelicie, odgrywają ważną rolę w biotransformacji wielu klas powszechnie stosowanych leków zawierających grupy estrowe, w tym inhibitorów ACE, środki przeciwnowotworowe, opiatowe środki przeciwbólowe, inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), stymulanty OUN, leki przeciwwirusowe i środki przeciwpłytkowe.

Oczekuje się, że czynniki wpływające na aktywność karboksyloesteraz znacząco zmienią farmakokinetykę i efekty kliniczne leków będących substratami. Jednym z kluczowych czynników, które mogą wpływać na aktywność katalityczną, są interakcje leków, które hamują funkcję karboksyloesterazy. Znaczenie hamowania metabolizmu leków dla bezpieczeństwa i skuteczności leków jest dobrze znane w przypadku leków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450. W przeciwieństwie do tego niewiele wiadomo o potencjale karboksyloesterazy jako celu dla hamowania metabolicznego, w którym pośredniczą interakcje leków.

Powszechnie wiadomo, że etanol jest inhibitorem metabolizmu kokainy, leku, który jest eliminowany przez hydrolizę karboksyloesterazy. Proponujemy, aby hamowanie aktywności karboksyloesterazy za pośrednictwem etanolu, wykazane w metabolizmie kokainy, wystąpiło w przypadku innych leków substratowych. Ma to szerokie implikacje ze względu na dużą liczbę leków, które są substratami karboksyloesterazy. W Stanach Zjednoczonych ponad 100 milionów ludzi spożywa etanol, co powoduje, że wspólne przyjmowanie leków z substratami karboksyloesterazy jest częstym zjawiskiem. Uważamy, że jest to powszechna interakcja lekowa, która jest w dużej mierze pomijana i nie była systematycznie oceniana, ale może mieć istotny wpływ na rozmieszczenie, bezpieczeństwo i skuteczność tych leków. Aby wypełnić tę lukę, ocenimy wpływ etanolu na rozmieszczenie oseltamiwiru, substratu hCE1 i aspiryny, substratu hCE2, u ludzi.

Normalni zdrowi ochotnicy zgłoszą się do Centrum Badań Klinicznych (CRC) Centrum Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Tennessee na 10-godzinny pobyt w ciągu czterech oddzielnych dni i otrzymają każdy z następujących zabiegów w losowej kolejności:

1. Oseltamiwir (Tamiflu®) 150 mg. Badani będą pić sok pomarańczowy (około 10 uncji, chociaż ilość może się nieznacznie różnić w zależności od wagi) przez 15 minut. Piętnaście minut po wypiciu soku pomarańczowego badani otrzymają dwie (2) 75 mg kapsułki oseltamiwiru z 5 uncjami wody. Próbki krwi (1 łyżeczka do herbaty) w celu określenia ilości oseltamiwiru we krwi zostaną pobrane przed podaniem dawki oraz 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 i 24 godziny po podaniu dawki. Pacjenci będą mogli opuścić CRC po 10-godzinnym pobraniu próbki krwi i wrócić następnego dnia po 24-godzinną próbkę.
2. Oseltamiwir (Tamiflu®) 150 mg + etanol. W tej fazie badani będą wypijać taką samą ilość soku pomarańczowego przez 15 minut, jaka będzie teraz z dodatkiem etanolu (alkoholu). Ilość etanolu, która zostanie dodana, jest obliczana tak, aby osiągnąć stężenie alkoholu we krwi wynoszące 0,08 g/dl, co jest prawnie uważane za nietrzeźwe. Piętnaście minut po wypiciu soku pomarańczowego + etanolu badani otrzymają dwie (2) 75 mg kapsułki oseltamiwiru z 5 uncjami wody. Próbki krwi będą pobierane w tych samych godzinach, co powyżej. Dodatkowa próbka krwi (1 łyżeczka) do oznaczenia stężenia alkoholu we krwi zostanie pobrana 30 minut po wypiciu soku pomarańczowego + etanolu.
3. Aspiryna 650 mg. Badani będą pić sok pomarańczowy (około 10 uncji, chociaż ilość może się nieznacznie różnić w zależności od wagi) przez 15 minut. Piętnaście minut po wypiciu soku pomarańczowego, wezmą dwie (2) tabletki aspiryny 325 mg z 5 uncjami wody. Próbki krwi w celu określenia ilości aspiryny we krwi będą pobierane przed podaniem dawki aspiryny oraz po 10, 20 i 30 minutach po podaniu oraz po 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, i 8,0 godzin po podaniu dawki.
4. Aspiryna 650 mg + Etanol. W tej fazie badani będą wypijać taką samą ilość soku pomarańczowego przez 15 minut, jaka będzie teraz z dodatkiem etanolu (alkoholu). Ilość etanolu, która zostanie dodana, jest obliczana tak, aby osiągnąć stężenie alkoholu we krwi wynoszące 0,08 g/dl, co jest prawnie uważane za nietrzeźwe. Piętnaście minut po wypiciu soku pomarańczowego + etanolu badani przyjmują dwie (2) tabletki 325 mg aspiryny z 5 uncjami wody. Próbki krwi (1 łyżeczka) w celu określenia ilości aspiryny we krwi zostaną pobrane przed podaniem dawki aspiryny oraz po 10, 20 i 30 minutach po podaniu dawki oraz po 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 i 8,0 godzin po podaniu.