Az alkohol gátolja a kábítószer-anyagcserét a karboxil-észterázok által

A karboxilészterázok olyan enzimek, amelyek egyre több általánosan használt gyógyszert metabolizálnak. Emberben két karboxi-észteráz, a karboxi-észteráz-1 (hCE1) és a karboxi-észteráz-2 (hCE2), amelyek elsősorban a májban, illetve a bélben találhatók, fontos szerepet játszanak számos általánosan használt, észtercsoportokat tartalmazó gyógyszercsoport biotranszformációjában, beleértve az ACE-gátlókat. rákellenes szerek, opiát fájdalomcsillapítók, HMG-CoA reduktáz gátlók (sztatinok), központi idegrendszeri stimulánsok, vírusellenes gyógyszerek és vérlemezke-gátló szerek.

A karboxil-észterázok aktivitását befolyásoló tényezők várhatóan jelentősen megváltoztatják a szubsztrát gyógyszerek farmakokinetikáját és klinikai hatásait. Az egyik kulcsfontosságú tényező, amely befolyásolhatja a katalitikus aktivitást, a karboxil-észteráz funkciót gátló gyógyszerkölcsönhatások. A gyógyszermetabolizmus gátlásának jelentősége a gyógyszerbiztonságban és -hatékonyságban jól ismert azon gyógyszerek esetében, amelyek a citokróm P450 enzimek által metabolizálódnak. Ezzel szemben keveset tudunk arról, hogy a karboxil-észterázok a gyógyszerkölcsönhatások által közvetített metabolikus gátlás célpontjaként szolgálhatnak.

Jól bebizonyosodott, hogy az etanol a kokain metabolizmusának gátlója, egy olyan gyógyszer, amely karboxil-észteráz hidrolízissel ürül ki. Azt javasoljuk, hogy a kokain-metabolizmus során kimutatott karboxil-észteráz-aktivitás etanol által közvetített gátlása más szubsztrát gyógyszerekkel is fellépjen. Ennek széles körben elterjedt következményei vannak a karboxil-észteráz szubsztrátjainak nagy száma miatt. Az Egyesült Államokban több mint 100 millió ember fogyaszt etanolt, így a karboxil-észteráz szubsztrát gyógyszerekkel való együttfogyasztása gyakori jelenség. Úgy gondoljuk, hogy ez egy elterjedt gyógyszerkölcsönhatás, amelyet nagyrészt figyelmen kívül hagynak, és amelyet nem értékeltek szisztematikusan, de jelentősen befolyásolhatja e gyógyszerek elhelyezését, biztonságosságát és hatékonyságát. Ennek a hiányosságnak a kiküszöbölése érdekében értékelni fogjuk az etanol hatását az oszeltamivir, a hCE1 szubsztrát és az aszpirin, a hCE2 szubsztrát emberben történő eloszlására.

A normál egészséges önkéntesek a Tennessee Egyetem Egészségtudományi Központjának Klinikai Kutatóközpontjában (CRC) jelentkeznek 10 órás tartózkodásra négy különböző napon, és véletlenszerű sorrendben kapják meg a következő kezeléseket:

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg. Az alanyok narancslevet isznak (körülbelül 10 uncia, bár a mennyiség kissé változhat a súlytól függően) 15 percen keresztül. Tizenöt perccel a narancslé elfogyasztása után az alanyok két (2) 75 mg-os oszeltamivir kapszulát kapnak 5 uncia vízzel. Az oszeltamivir vérben lévő mennyiségének meghatározásához vérmintákat (1 teáskanál) vesznek az adag beadása előtt, valamint 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 és 24 órával az adag beadása után. Az alanyok elhagyhatják a CRC-t a 10 órás vérminta levétele után, és a következő napon visszatérhetnek a 24 órás mintáért.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + etanol. Ebben a fázisban az alanyok 15 perc alatt ugyanannyi narancslevet isznak, amelyhez most etanolt (alkoholt) adnak. A hozzáadandó etanol mennyiségével 0,08 g/dl véralkohol-koncentrációt számolnak, ami legálisan ittasnak minősül. Tizenöt perccel a narancslé + etanol elfogyasztása után az alanyok két (2) 75 mg-os oszeltamivir kapszulát kapnak 5 uncia vízzel. A vérmintákat a fentiekkel azonos időpontokban veszik. A narancslé + etanol elfogyasztása után 30 perccel további vérmintát veszünk (1 teáskanál) a véralkohol-koncentráció meghatározásához.
3. Aszpirin 650 mg. Az alanyok narancslevet isznak (körülbelül 10 uncia, bár a mennyiség kissé változhat a súlyától függően) 15 percen keresztül. Tizenöt perccel a narancslé elfogyasztása után két (2) 325 mg-os aszpirint vesznek be 5 oz vízzel. A vérben lévő aszpirin mennyiségének meghatározásához vérmintákat vesznek az aszpirin adagolása előtt és 10, 20 és 30 perccel az adag után, valamint 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, és 8,0 órával az adagolás után.
4. Aszpirin 650 mg + etanol. Ebben a fázisban az alanyok 15 perc alatt ugyanannyi narancslevet isznak, amelyhez most etanolt (alkoholt) adnak. A hozzáadandó etanol mennyiségével 0,08 g/dl véralkohol-koncentrációt számolnak, ami legálisan ittasnak minősül. Tizenöt perccel a narancslé + etanol elfogyasztása után az alanyok két (2) 325 mg-os aszpirint vesznek be 5 uncia vízzel. A vérben lévő aszpirin mennyiségének meghatározásához vérmintákat (1 teáskanál) vesznek az aszpirin adagolása előtt, valamint 10, 20 és 30 perccel az adag után, valamint 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 és 8,0 órával az adagolás után.