L'alcool inhibe le métabolisme des médicaments par les carboxylestérases

Les carboxylestérases sont des enzymes qui métabolisent un nombre croissant de médicaments couramment utilisés. Chez l'homme, deux carboxylestérases, la carboxylestérase-1 (hCE1) et la carboxylestérase-2 (hCE2), présentes principalement dans le foie et l'intestin respectivement, jouent un rôle important dans la biotransformation de nombreuses classes de médicaments couramment utilisés contenant des groupes ester, notamment les inhibiteurs de l'ECA, anticancéreux, analgésiques opiacés, inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (statines), stimulants du SNC, médicaments antiviraux et agents antiplaquettaires.

On s'attendrait à ce que les facteurs affectant l'activité des carboxylestérases modifient sensiblement la pharmacocinétique et les effets cliniques des médicaments substrats. Un facteur clé qui pourrait affecter l'activité catalytique est les interactions médicamenteuses qui inhibent la fonction de la carboxylestérase. L'importance de l'inhibition du métabolisme des médicaments dans la sécurité et l'efficacité des médicaments est bien établie pour les médicaments qui subissent un métabolisme par les enzymes du cytochrome P450. À l'opposé, on sait peu de choses sur le potentiel des carboxylestérases à servir de cible pour l'inhibition métabolique médiée par les interactions médicamenteuses.

Il est bien établi que l'éthanol est un inhibiteur du métabolisme de la cocaïne, une drogue qui est éliminée par hydrolyse de la carboxylestérase. Nous proposons que l'inhibition médiée par l'éthanol de l'activité des carboxylestérases démontrée avec le métabolisme de la cocaïne se produise avec d'autres médicaments substrats. Cela a des implications étendues en raison du grand nombre de médicaments qui sont des substrats de la carboxylestérase. Aux États-Unis, plus de 100 millions de personnes consomment de l'éthanol, ce qui fait de la co-ingestion avec des médicaments substrats de la carboxylestérase un phénomène courant. Nous pensons qu'il s'agit d'une interaction médicamenteuse répandue qui est largement négligée et n'a pas été systématiquement évaluée, mais qui peut affecter de manière importante la disposition, la sécurité et l'efficacité de ces médicaments. Pour combler cette lacune, nous évaluerons l'effet de l'éthanol sur la disposition de l'oseltamivir, un substrat hCE1, et de l'aspirine, un substrat hCE2, chez l'homme.

Des volontaires sains normaux se présenteront au centre de recherche clinique (CRC) du centre des sciences de la santé de l'Université du Tennessee pour un séjour de 10 heures sur quatre jours distincts et recevront chacun des traitements suivants dans un ordre aléatoire :

1. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg. Les sujets boiront du jus d'orange (environ 10 onces bien que la quantité puisse varier légèrement en fonction du poids) pendant 15 minutes. Quinze minutes après avoir bu le jus d'orange, les sujets recevront deux (2) gélules de 75 mg d'oseltamivir avec 5 onces d'eau. Des échantillons de sang (1 cuillerée à thé) pour déterminer la quantité d'oseltamivir dans le sang seront prélevés avant la dose et 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 et 24 heures après la dose. Les sujets seront autorisés à quitter le CRC après le prélèvement de l'échantillon de sang de 10 heures et de revenir le lendemain pour l'échantillon de 24 heures.
2. Oseltamivir (Tamiflu®) 150 mg + Éthanol. Dans cette phase, les sujets boiront la même quantité de jus d'orange en 15 minutes auquel sera ajouté de l'éthanol (alcool). La quantité d'éthanol qui sera ajoutée est calculée pour atteindre une concentration d'alcool dans le sang de 0,08 g/dl, ce qui est considéré comme légalement intoxiqué. Quinze minutes après avoir bu le jus d'orange + éthanol, les sujets recevront deux (2) gélules de 75 mg d'oseltamivir avec 5 onces d'eau. Les échantillons de sang seront prélevés aux mêmes moments que ci-dessus. Un échantillon de sang supplémentaire (1 cuillère à café) pour déterminer l'alcoolémie sera prélevé 30 minutes après avoir bu le jus d'orange + éthanol.
3. Aspirine 650 mg. Les sujets boiront du jus d'orange (environ 10 onces bien que la quantité puisse varier légèrement en fonction de votre poids) pendant 15 minutes. Quinze minutes après avoir bu le jus d'orange, ils prendront deux (2) comprimés d'aspirine de 325 mg avec 5 oz d'eau. Des échantillons de sang pour déterminer la quantité d'aspirine dans le sang seront prélevés avant la dose d'aspirine et à 10, 20 et 30 minutes après la dose et à 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, et 8,0 heures après la dose.
4. Aspirine 650 mg + Éthanol. Dans cette phase, les sujets boiront la même quantité de jus d'orange en 15 minutes auquel sera ajouté de l'éthanol (alcool). La quantité d'éthanol qui sera ajoutée est calculée pour atteindre une concentration d'alcool dans le sang de 0,08 g/dl, ce qui est considéré comme légalement intoxiqué. Quinze minutes après avoir bu le jus d'orange + éthanol, les sujets prendront deux (2) comprimés d'aspirine de 325 mg avec 5 onces d'eau. Des échantillons de sang (1 cuillère à café) pour déterminer la quantité d'aspirine dans le sang seront prélevés avant la dose d'aspirine et à 10, 20 et 30 minutes après la dose et à 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 et 8,0 heures après la dose.