Алкоголь ингибирует метаболизм лекарств с помощью карбоксилэстераз

Карбоксилэстеразы — это ферменты, которые метаболизируют растущее число широко используемых лекарств. У человека две карбоксиэстеразы, карбоксиэстераза-1 (hCE1) и карбоксиэстераза-2 (hCE2), обнаруженные в основном в печени и кишечнике соответственно, играют важную роль в биотрансформации многочисленных классов широко используемых препаратов, содержащих эфирные группы, включая ингибиторы АПФ. противораковые средства, опиоидные анальгетики, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), стимуляторы ЦНС, противовирусные препараты и антиагреганты.

Ожидается, что факторы, влияющие на активность карбоксилэстераз, заметно изменят фармакокинетику и клинические эффекты препаратов-субстратов. Одним из ключевых факторов, который может повлиять на каталитическую активность, являются лекарственные взаимодействия, которые ингибируют функцию карбоксиэстеразы. Важность ингибирования метаболизма лекарств для безопасности и эффективности лекарств хорошо известна для лекарств, которые подвергаются метаболизму ферментами цитохрома Р450. Напротив, мало что известно о способности карбоксиэстераз служить мишенью для ингибирования метаболизма, опосредованного взаимодействием лекарственных средств.

Хорошо известно, что этанол является ингибитором метаболизма кокаина, наркотика, который выводится путем гидролиза карбоксилэстеразой. Мы предполагаем, что опосредованное этанолом ингибирование активности карбоксиэстераз, продемонстрированное при метаболизме кокаина, будет происходить и с другими препаратами-субстратами. Это имеет широкое значение из-за большого количества лекарств, которые являются субстратами карбоксиэстеразы. В Соединенных Штатах более 100 миллионов человек потребляют этанол, что делает совместный прием с препаратами-субстратами карбоксиэстеразы обычным явлением. Мы считаем, что это распространенное лекарственное взаимодействие, которое в значительной степени игнорируется и не подвергалось систематической оценке, но может существенно повлиять на расположение, безопасность и эффективность этих лекарств. Чтобы восполнить этот пробел, мы оценим влияние этанола на распределение осельтамивира, субстрата hCE1, и аспирина, субстрата hCE2, у людей.

Нормальные здоровые добровольцы отправятся в Центр клинических исследований (CRC) Центра медицинских наук Университета Теннесси на 10 часов пребывания в течение четырех отдельных дней и получат каждое из следующих видов лечения в случайном порядке:

1. Осельтамивир (Тамифлю®) 150 мг. Субъекты пьют апельсиновый сок (около 10 унций, хотя количество может немного варьироваться в зависимости от веса) в течение 15 минут. Через пятнадцать минут после употребления апельсинового сока субъекты получают две (2) 75-мг капсулы осельтамивира с 5 унциями воды. Образцы крови (1 чайная ложка) для определения количества осельтамивира в крови будут собираться до введения дозы и через 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 3,0, 4,0, 6,0, 8,0, 10 и 24 часа после приема дозы. Субъектам будет разрешено покинуть CRC после того, как будет собрана 10-часовая проба крови, и вернуться на следующий день для 24-часовой пробы.
2. Осельтамивир (Тамифлю®) 150 мг + этанол. На этом этапе испытуемые будут выпивать такое же количество апельсинового сока в течение 15 минут, к которому теперь будет добавлен этанол (алкоголь). Количество этанола, которое будет добавлено, рассчитывается для достижения концентрации алкоголя в крови 0,08 г/дл, что считается опьянением по закону. Через пятнадцать минут после употребления апельсинового сока + этанол субъекты получат две (2) 75 мг капсулы осельтамивира с 5 унциями воды. Образцы крови будут собираться в то же время, что и выше. Дополнительный образец крови (1 чайная ложка) для определения концентрации алкоголя в крови будет взят через 30 минут после употребления апельсинового сока + этанол.
3. Аспирин 650 мг. Субъекты пьют апельсиновый сок (около 10 унций, хотя количество может немного варьироваться в зависимости от вашего веса) в течение 15 минут. Через пятнадцать минут после употребления апельсинового сока они принимают две (2) таблетки аспирина по 325 мг с 5 унциями воды. Образцы крови для определения количества аспирина в крови будут собираться перед введением дозы аспирина и через 10, 20 и 30 минут после введения дозы и через 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0, и через 8,0 часов после введения дозы.
4. Аспирин 650 мг + Этанол. На этом этапе испытуемые будут выпивать такое же количество апельсинового сока в течение 15 минут, к которому теперь будет добавлен этанол (алкоголь). Количество этанола, которое будет добавлено, рассчитывается для достижения концентрации алкоголя в крови 0,08 г/дл, что считается опьянением по закону. Через пятнадцать минут после употребления апельсинового сока + этанол испытуемые принимают две (2) таблетки аспирина по 325 мг с 5 унциями воды. Образцы крови (1 чайная ложка) для определения количества аспирина в крови будут собираться перед приемом дозы аспирина и через 10, 20 и 30 минут после приема дозы и через 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 4,0, 5,0, 6,0, 7,0 и 8,0 часов после введения дозы.