3 三角筋または太ももの筋肉内 (IM) TicoVac に対する頸膣免疫応答 (CRC306)

この研究では、ワクチン抗原を下肢と子宮頸部/膣の両方から排出するリンパ節 (内腸骨) に標的化することが、子宮頸部/膣で検出されるその後の抗体反応を変化させるかどうかを調査します。上腕の右三角筋を排出する腋窩のそれら。

右腕は、体の右上部のリンパ管が右リンパ管を介して血流に直接排出されるため、体の他の部分との共有リンパ管接続がないため、特に選択されています。 対照的に、体の残りの部分からのリンパ液は、最終的に胸管に排出されます (下の図を参照)。 右腕に免疫を与えることにより、研究者は、ワクチン抗原と抗原提示細胞および活性化リンパ球が、子宮頸部または膣と共通のリンパ節を通過しないことを確認できます。 対照的に、大腿前外側部 (均一性のために選択された右側) に注射することにより、研究者は、ワクチン抗原が外鼠径リンパ節を通過し、膣または子宮頸部の感染または炎症に応答する抗原およびリンパ球を受け取ることを確認できます。 右脚の選択は標準化するためです。

したがって、免疫化の結果として外腸骨節を離れて大腿部に入るT&Bリンパ球は、特に「生殖器環境」内での抗原提示および刺激の結果として、より多くの子宮頸部、膣、および太もも (図 1) から外腸骨および外側大動脈リンパ節への共通のドレナージにより、子宮頸部および膣に戻る可能性があります。 対照的に、右腕の免疫後に腋窩リンパ節を出た細胞は、右リンパ管を介して直接血液に入り、子宮頸部と膣に共通のリンパ節を通過しません。

研究者は、標的を絞った予防接種の効果をさまざまな方法で検出します。

1. より活性化された B 細胞 (形質芽細胞) が生殖管に戻る結果として、子宮頸部膣分泌物中のワクチン特異的抗体レベルの増加を検出することによって。 IgG 抗体は血液から浸出する可能性がありますが、局所粘膜 IgG も産生される可能性があります。 対照的に、粘膜 IgA は局所的に産生される可能性が最も高いため、標的免疫によって優先的に影響を受ける可能性があります。 ただし、粘膜抗体の個々のレベルは被験者間で大きく異なり、特に IgA の場合、研究者は濃度ではなく、ベースラインからの抗体レベルの増加倍数に基づいて主要エンドポイントを設定します。 粘膜 IgG 応答は一般的に信頼性が高く、規模も大きいため、研究者は 3 回の予防接種すべての後のワクチン特異的粘膜 IgG を主な目的として設定しました。 3 つすべての予防接種後のワクチン特異的粘膜 IgA 応答は、二次的な目的です。 この研究は、IgGおよびIgAに対するレスポンダーの割合が2倍になることを検出するために、研究者が同様のワクチンを使用した限られた経験に基づいて強化されました. 研究者らは、腕に注射された同様のワクチンに関する研究者の限られた経験に基づいて、ワクチン特異的粘膜 IgG および IgA の増加倍数に基づいています(7)。

   さらに、研究者は、アッセイと定量化が十分に確立されていないため、本質的に探索的である他の変数の変化を測定します。

2. 性器標的免疫後にワクチン特異的B細胞の数が増加した血液中のB細胞応答の「粘膜」パターンを検出することによる。
3. 粘膜起源を示すワクチン特異的リンパ球の細胞表面表現型マーカーの違いを検出することによって。

2つの治療グループがあります：

• グループ 1 は右三角筋 (上腕) にワクチンを接種し、腋窩の無関係なリンパ節に排出します。
• グループ2は、右大腿前外側部にワクチンを接種し、そこから抗原が鼠径リンパ節に排出され、頸部/膣からも排出されると予想されます。

流出リンパ節の完全な切断を確実にするために、免疫されるのは常に右腕または右脚になります。

内腸骨リンパ節を標的とすることで、子宮頸部/膣の粘膜抗体反応が強化され、ソフトカップに収集された子宮頸部膣分泌物中のワクチン特異的 IgA の増加によって検出されると仮定されています。 さらに、外腸骨リンパ節からのリンパ球 (B および T 細胞) は、粘膜ホーミングに関連する表面マーカーを保有し、全身表現型を発現する腋窩リンパ節から発するものとは異なる組み合わせのサイトカイン (Th17) を分泌する可能性があります。 これは、フローサイトメトリー、表現型マーカーを使用したビーズ分離後の ELISPOT、およびその他の免疫学的アッセイによって検出できます。

免疫応答の読み取り値は、ワクチン中の TBEV 抗原に対する IgG および IgA 抗体であり、ピーク応答が予想される時点 (3 回目の免疫の 28 日後) で 2 つのグループを比較します。

研究者は、ワクチンが標的を定めた方法で被験者を特異的にプライミングする能力を調査したいと考えているため、参加者はワクチン抗原にナイーブでなければならず、以前にワクチンまたは TBEV 感染を経験していてはなりません。 したがって、研究者は、TBEV 感染が英国では風土病ではないため、英国で認可された TBEV ワクチンである TicoVac を使用します。 TicoVac は、TBEV が流行しているが非常にまれな中央および東ヨーロッパで広く使用されており、リスクの高い活動 (ハイキング、トレッキング) に従事する可能性が高い英国から流行地域への旅行者に提供されています。

TBEV はマダニ刺咬によって伝染するため、TBEV に対する粘膜応答は関係ありません。 TicoVac に対する免疫応答は、膣内の粘膜抗体応答が感染の遮断に関連する他のワクチンのモデルとして機能します (例: HIV、HPV、HSV) であり、標的免疫が有効性を高める可能性があります。

厳密に言えば、頸膣分泌物中の抗 TBEV 抗体の誘導は、血液注入ウイルスに対する TicoVac ワクチンの有効性とは無関係ですが、研究者は、標的免疫のこのモデルにおける有効性のパラメーターとしてそれらを指定しました。

このヒト免疫生理学研究の目的は、TBEV ワクチンをモデル ネオアンチゲンとして使用して、抗原ターゲティング後の免疫読み出しを調査することです。 したがって、有害事象または安全性データの収集は研究の目的には関係なく、リスク評価された「タイプ A」CTIMP (MHRA/REC/Concerned Investigators に報告する SUSAR 、年次安全性報告書/開発安全性最新報告書の一部として、重篤な副作用が疑われる年次リスト)。