Cervicovaginala immunsvar på 3 deltoideus eller lår intramuskulär (IM) TicoVac (CRC306)

Studien kommer att undersöka om inriktning av vaccinantigener mot lymfkörtlar (inre höftben) som dränerar både den nedre extremiteten och livmoderhalsen/vagina förändrar det efterföljande antikroppssvaret som upptäcks i livmoderhalsen/vaginan, jämfört med att rikta vaccinantigener mot obesläktade lymfkörtlar som t.ex. de i armhålan som dränerar höger deltoideusmuskel på överarmen.

Den högra armen har särskilt valts ut eftersom lymfatiska organ i den högra övre delen av kroppen rinner direkt in i blodomloppet via den högra lymfgången utan delade lymfatiska kopplingar till resten av kroppen. Däremot rinner lymfan från resten av kroppen slutligen in i bröstkanalen (se figur nedan). Genom att immunisera höger arm kan forskarna vara säkra på att vaccinantigener och antigenpresenterande celler och aktiverade lymfocyter inte kommer att passera genom några lymfkörtlar som är gemensamma med livmoderhalsen eller slidan. Genom att däremot injicera det anterolaterala låret (höger sida vald för enhetlighet) kan forskarna vara säkra på att vaccinantigener kommer att passera genom de yttre inguinallymfkörtlarna som också kommer att ta emot antigener och lymfocyter som svarar på vaginal eller cervikal infektion eller inflammation. Valet av högerben är bara för att standardisera.

Det är därför utredarnas hypotes att som ett resultat av antigenpresentation och stimulering inom en specifikt "genital kanalmiljö" kommer T&B-lymfocyter som lämnar de externa höftbensknutorna som ett resultat av en immunisering i låret att mönstras på ett sådant sätt att mer troligen hem till livmoderhalsen och slidan på grund av den vanliga dräneringen av livmoderhalsen, slidan och låret (Figur 1) in i de yttre höftbenen och laterala aortalymfkörtlarna. Däremot kommer celler som lämnar de axillära lymfkörtlarna efter immunisering av höger arm att komma in i blodet direkt via den högra lymfgången och kommer därför inte att passera genom några lymfkörtlar som är gemensamma med livmoderhalsen och slidan.

Utredarna kommer att upptäcka en effekt av riktad immunisering på ett antal sätt:

1. Genom att upptäcka ökade nivåer av vaccinspecifika antikroppar i cerviko-vaginalt sekret som ett resultat av att fler aktiverade B-celler (plasmablaster) går tillbaka till könsorganen. IgG-antikroppar kan transuderas från blodet men lokalt mukosalt IgG kan också produceras. Däremot är slemhinne-IgA mest sannolikt att produceras lokalt och kan därför företrädesvis påverkas av riktad immunisering. Men eftersom individuella nivåer av antikroppar i slemhinnan varierar kraftigt mellan försökspersoner, särskilt med IgA, kommer utredarna att sätta primära effektmått på basis av en ökad antikroppsnivå från baslinjen snarare än koncentration. Eftersom mukosala IgG-svar i allmänhet är mer tillförlitliga och av större omfattning har forskarna satt upp det primära målet som vaccinspecifikt mukosalt IgG efter alla tre immuniseringarna. Vaccinspecifika mukosala IgA-svar efter alla tre immuniseringarna är det sekundära målet. Studien har baserats på utredarnas begränsade erfarenhet av liknande vacciner för att upptäcka en fördubbling av andelen responders för IgG och IgA. Utredarna har baserat den flerfaldiga ökningen av vaccinspecifikt mukosalt IgG och IgA på utredarnas begränsade erfarenhet av ett liknande vaccin injicerat i armen(7).

   Dessutom kommer utredarna att mäta förändringar i andra variabler som är utforskande till sin natur eftersom analyser och kvantifiering är mindre väletablerade:

2. Genom att detektera ett "slemhinnemönster" av B-cellssvar i blodet med ökat antal vaccinspecifika B-celler efter genital riktad immunisering.
3. Genom att detektera skillnader i cellytans fenotypiska markörer på vaccinspecifika lymfocyter som indikerar ett mukosalt ursprung.

Det kommer att finnas två behandlingsgrupper:

• Grupp 1 kommer att få vaccinet i höger deltoideusmuskel (överarm) som dräneras till obesläktade lymfkörtlar i axillen.
• Grupp 2 kommer att få vaccinet i övre anterolaterala högra låret, från vilket antigener förväntas rinna ut till de inguinala lymfkörtlarna som också dränerar livmoderhalsen/vaginan.

För att säkerställa fullständig bortkoppling av dränerande lymfkörtlar kommer det alltid att vara HÖGER arm eller HÖGER ben som immuniseras.

Det antas att målinriktning på de inre höftknutorna kommer att leda till ett förstärkt antikroppssvar i slemhinnan i livmoderhalsen/vaginan, vilket kommer att detekteras av ökat vaccinspecifikt IgA i cerviko-vaginalt sekret uppsamlat i en Softcup. Dessutom kan lymfocyter (B- och T-celler) från externa höftbenslymfkörtlar bära ytmarkörer som är associerade med mukosal målsökning och utsöndra olika kombinationer av cytokiner (Th17) än de som kommer från axillära noder som kommer att uttrycka en systemisk fenotyp. Detta kan detekteras med flödescytometri, ELISPOT efter pärlseparation med hjälp av fenotypiska markörer och andra immunologiska analyser.

Immunsvarsavläsningar kommer att vara IgG- och IgA-antikroppar mot TBEV-antigenerna i vaccinet, vilket jämför de två grupperna vid den tidpunkt då toppsvaret förväntas (28 dagar efter tredje immuniseringen).

Eftersom utredarna vill undersöka vaccinets förmåga att specifikt prima försökspersoner på ett riktat sätt, måste deltagarna vara naiva till vaccinantigenerna och får därför inte ha haft vaccinet eller TBEV-infektionen tidigare. Därför kommer utredarna att använda TicoVac - ett TBEV-vaccin licensierat i Storbritannien som vuxna i Storbritannien i allmänhet inte har fått, eftersom TBEV-infektion inte är endemisk i Storbritannien. TicoVac används ofta i centrala och östra Europa där TBEV är endemiskt men extremt ovanligt, och erbjuds resenärer från Storbritannien till endemiska områden som sannolikt kommer att delta i högriskaktivitet (vandring, vandring).

Slemhinnesvar mot TBEV är inte relevanta eftersom TBEV överförs genom fästingbett. Immunsvar mot TicoVac kommer att fungera som en modell för andra vacciner där antikroppssvaret i slemhinnan i slidan är av relevans för att blockera infektion (t. HIV, HPV, HSV) och där riktad immunisering kan öka effektiviteten.

Även om strängt taget induktion av anti-TBEV-antikroppar i cerviko-vaginalt sekret inte har någon relevans för effekten av TicoVac-vaccinet mot ett blodinjicerat virus, har utredarna utsett dem som parametrar för effektivitet i denna modell av riktad immunisering.

Syftet med denna humana immunfysiologistudie är att använda TBEV-vaccin som ett modell neoantigen för att undersöka immunavläsningar efter antigeninriktning. Insamlingen av biverknings- eller säkerhetsdata är därför inte relevant för studiens mål och det kommer inte att finnas någon systematisk insamling av säkerhetsdata, förutom de som krävs för en riskbedömd "Typ A" CTIMP (SUSAR rapportering till MHRA/REC/Concerned Investigators , Årlig lista över misstänkta allvarliga biverkningar som en del av den årliga säkerhetsrapporten/säkerhetsuppdateringsrapporten för utveckling).