Zervikovaginale Immunantworten auf TicoVac 3 Deltoideus oder Oberschenkel Intramuskulär (IM). (CRC306)

Die Studie wird untersuchen, ob das Targeting von Impfstoff-Antigenen auf Lymphknoten (Iliakal-Innenseite), die sowohl die unteren Gliedmaßen als auch die Zervix/Vagina entwässern, die nachfolgende Antikörperantwort verändert, die in der Cervix/Vagina nachgewiesen wird, im Vergleich zu einem Targeting von Impfstoff-Antigenen auf nicht verwandte Lymphknoten wie z diejenigen in der Achselhöhle, die den rechten Deltamuskel des Oberarms entwässern.

Der rechte Arm wurde speziell ausgewählt, da Lymphgefäße im rechten Oberkörper direkt über den rechten Lymphgang in den Blutkreislauf abfließen, ohne gemeinsame Lymphverbindungen zum Rest des Körpers. Im Gegensatz dazu fließt Lymphe aus dem Rest des Körpers letztendlich in den Ductus thoracicus ab (siehe Abbildung unten). Durch die Immunisierung des rechten Arms können die Forscher sicher sein, dass Impfstoff-Antigene und Antigen-präsentierende Zellen und aktivierte Lymphozyten keine gemeinsamen Lymphknoten mit dem Gebärmutterhals oder der Vagina passieren. Im Gegensatz dazu können die Forscher durch Injektion in den anterolateralen Oberschenkel (rechte Seite ausgewählt für Einheitlichkeit) sicher sein, dass Impfstoffantigene durch die äußeren inguinalen Lymphknoten gelangen, die auch Antigene und Lymphozyten erhalten, die auf vaginale oder zervikale Infektionen oder Entzündungen reagieren. Die Wahl des rechten Beins dient lediglich der Standardisierung.

Es ist daher die Hypothese der Forscher, dass als Ergebnis der Antigenpräsentation und -stimulation innerhalb eines spezifischen „Genitaltraktmilieus“ T&B-Lymphozyten, die die äußeren Darmbeinknoten als Ergebnis einer Immunisierung in den Oberschenkel verlassen, so gemustert werden, dass sie mehr werden aufgrund des gemeinsamen Abflusses von Zervix, Vagina und Oberschenkel (Abbildung 1) in die Lymphknoten des äußeren Darmbeins und der lateralen Aorta wahrscheinlich zurück in den Gebärmutterhals und die Vagina. Im Gegensatz dazu gelangen Zellen, die nach der Immunisierung des rechten Arms die axillären Lymphknoten verlassen, direkt über den rechten Lymphgang in das Blut und passieren daher keine Lymphknoten, die mit Cervix und Vagina gemeinsam sind.

Die Ermittler werden eine Wirkung der gezielten Immunisierung auf verschiedene Weise feststellen:

1. Durch den Nachweis erhöhter Konzentrationen von impfstoffspezifischen Antikörpern in Zerviko-Vaginalsekreten als Folge von mehr aktivierten B-Zellen (Plasmablasten), die in den Genitaltrakt zurückkehren. IgG-Antikörper können aus dem Blut transsudiert werden, aber auch lokales Schleimhaut-IgG kann produziert werden. Im Gegensatz dazu wird Schleimhaut-IgA höchstwahrscheinlich lokal produziert und kann daher bevorzugt durch eine gezielte Immunisierung beeinflusst werden. Da jedoch die individuellen Spiegel der Schleimhautantikörper zwischen den Probanden stark variieren, insbesondere bei IgA, werden die Prüfärzte die primären Endpunkte auf der Grundlage eines fachen Anstiegs der Antikörperspiegel gegenüber dem Ausgangswert und nicht auf der Grundlage der Konzentration festlegen. Da Schleimhaut-IgG-Antworten im Allgemeinen zuverlässiger und von größerem Ausmaß sind, haben die Forscher das primäre Ziel als impfstoffspezifisches Schleimhaut-IgG nach allen drei Immunisierungen festgelegt. Impfspezifische mukosale IgA-Antworten nach allen drei Immunisierungen sind das sekundäre Ziel. Die Studie wurde auf der Grundlage der begrenzten Erfahrung der Prüfärzte mit ähnlichen Impfstoffen durchgeführt, um eine Verdopplung der Anteile von Respondern für IgG und IgA festzustellen. Die Forscher haben den Anstieg des Impfstoff-spezifischen Schleimhaut-IgG und -IgA auf die begrenzte Erfahrung der Forscher mit einem ähnlichen, in den Arm injizierten Impfstoff gestützt(7).

   Darüber hinaus werden die Ermittler Änderungen in anderen Variablen messen, die explorativer Natur sind, da Assays und Quantifizierung weniger gut etabliert sind:

2. Durch Nachweis eines „Schleimhaut“-Musters von B-Zell-Antworten im Blut mit erhöhter Anzahl impfstoffspezifischer B-Zellen nach genitaler gezielter Immunisierung.
3. Durch den Nachweis von Unterschieden in den phänotypischen Markern der Zelloberfläche auf impfstoffspezifischen Lymphozyten, die auf einen mukosalen Ursprung hinweisen.

Es wird zwei Behandlungsgruppen geben:

• Gruppe 1 erhält den Impfstoff in den rechten Deltamuskel (Oberarm), der in nicht verwandte Lymphknoten in der Achselhöhle abfließt.
• Gruppe 2 erhält den Impfstoff in den oberen anterolateralen rechten Oberschenkel, von dem erwartet wird, dass Antigene in die Leistenlymphknoten abfließen, die auch den Gebärmutterhals/die Scheide entwässern.

Um sicherzustellen, dass die drainierenden Lymphknoten vollständig getrennt werden, wird immer der RECHTE Arm oder das RECHTE Bein immunisiert.

Es wird die Hypothese aufgestellt, dass die Ausrichtung auf die inneren Darmbeinknoten zu einer verstärkten mukosalen Antikörperantwort in der Zervix/Vagina führt, die durch erhöhtes impfstoffspezifisches IgA in Zerviko-Vaginalsekreten nachgewiesen wird, die in einem Softcup gesammelt werden. Darüber hinaus können Lymphozyten (B- und T-Zellen) aus externen Iliakallymphknoten Oberflächenmarker tragen, die mit dem Schleimhauthoming assoziiert sind, und andere Kombinationen von Zytokinen (Th17) sezernieren als diejenigen, die von Achselknoten ausgehen, die einen systemischen Phänotyp exprimieren. Dies kann durch Durchflusszytometrie, ELISPOT nach Bead-Trennung unter Verwendung von phänotypischen Markern und anderen immunologischen Assays nachgewiesen werden.

Die Ablesungen der Immunantwort sind IgG- und IgA-Antikörper gegen die TBEV-Antigene im Impfstoff, wobei die beiden Gruppen zu dem Zeitpunkt verglichen werden, an dem die maximale Reaktion erwartet wird (28 Tage nach der dritten Immunisierung).

Da die Ermittler die Fähigkeit des Impfstoffs untersuchen möchten, Probanden zielgerichtet zu präparieren, müssen die Teilnehmer naiv gegenüber den Impfstoffantigenen sein und dürfen daher zuvor weder den Impfstoff noch eine TBEV-Infektion gehabt haben. Daher werden die Prüfärzte TicoVac verwenden – einen im Vereinigten Königreich zugelassenen TBEV-Impfstoff, den Erwachsene im Vereinigten Königreich im Allgemeinen nicht erhalten haben, da die TBEV-Infektion im Vereinigten Königreich nicht endemisch ist. TicoVac ist weit verbreitet in Mittel- und Osteuropa, wo TBEV endemisch, aber äußerst selten ist, und wird Reisenden aus dem Vereinigten Königreich in Endemiegebiete angeboten, die wahrscheinlich Aktivitäten mit hohem Risiko (Wandern, Trekking) nachgehen.

Schleimhautreaktionen gegen TBEV sind nicht relevant, da TBEV durch Zeckenbisse übertragen wird. Immunantworten auf TicoVac dienen als Modell für andere Impfstoffe, bei denen die mukosale Antikörperantwort in der Vagina für die Blockierung von Infektionen relevant ist (z. HIV, HPV, HSV) und bei denen eine gezielte Immunisierung die Wirksamkeit steigern kann.

Obwohl die Induktion von Anti-TBEV-Antikörpern in Zerviko-Vaginalsekreten streng genommen für die Wirksamkeit des TicoVac-Impfstoffs gegen einen ins Blut injizierten Virus keine Rolle spielt, haben die Forscher sie als Wirksamkeitsparameter in diesem Modell der gezielten Immunisierung bezeichnet.

Der Zweck dieser humanen immunphysiologischen Studie besteht darin, den TBEV-Impfstoff als Modell-Neoantigen zu verwenden, um Immunauslesungen nach Antigen-Targeting zu untersuchen. Die Erhebung von Daten zu unerwünschten Ereignissen oder zur Sicherheit ist daher für die Studienziele nicht relevant, und es wird keine systematische Erhebung von Sicherheitsdaten geben, mit Ausnahme derjenigen, die für eine risikobewertete „Typ A“-CTIMP erforderlich sind (SUSAR-Meldung an MHRA/REC/betroffene Prüfärzte , Annual List of Suspected Serious Adverse Reactions as part of the Annual Safety Report/Development Safety Update Report).