Kohdunkaulan immuunivasteet 3 olkalihaksen tai reiden intramuskulaariseen (IM) TicoVaciin (CRC306)

Tutkimuksessa selvitetään, muuttaako rokotteen antigeenien kohdistaminen imusolmukkeisiin (sisäinen suoliluun), jotka tyhjentävät sekä alaraajan että kohdunkaulan/emättimen myöhempää kohdunkaulassa/emättimessä havaittua vasta-ainevastetta verrattuna rokotteen antigeenien kohdistamiseen toisiinsa liittyviin imusolmukkeisiin, kuten esim. ne kainalossa, jotka tyhjentävät olkavarren oikean hartialihaksen.

Oikea käsivarsi on erityisesti valittu, koska kehon oikean yläosan imusolmukkeet valuvat suoraan verenkiertoon oikean imukanavan kautta ilman yhteisiä lymfaattisia yhteyksiä muuhun kehoon. Sitä vastoin imusolmuke muusta kehosta valuu lopulta rintatiehyeen (katso alla oleva kuva). Immunisoimalla oikean käsivarren tutkijat voivat olla varmoja, että rokoteantigeenit ja antigeenia esittelevät solut ja aktivoidut lymfosyytit eivät kulje kohdunkaulan tai emättimen kanssa yhteisten imusolmukkeiden läpi. Sitä vastoin injektoimalla anterolateraaliseen reiteen (oikea puoli valittu yhtenäisyyden vuoksi) tutkijat voivat olla varmoja, että rokoteantigeenit kulkevat ulkoisten nivusimusolmukkeiden läpi, jotka myös vastaanottavat antigeenejä ja lymfosyyttejä, jotka reagoivat emättimen tai kohdunkaulan infektioon tai tulehdukseen. Oikean jalan valinta on vain standardointi.

Siksi tutkijoiden hypoteesi on, että antigeenin esittelyn ja stimulaation seurauksena spesifisessä "sukuelinten ympäristössä" T&B-lymfosyytit, jotka lähtevät ulkoisista suolisolmukkeista reiteen immunisaation seurauksena, kuvioituvat siten, että todennäköisesti takaisin kohdunkaulaan ja emättimeen johtuen kohdunkaulan, emättimen ja reiden yhteisestä valumisesta (kuva 1) ulkoisiin suoliluun ja lateraalisiin aortan imusolmukkeisiin. Sitä vastoin kainaloimusolmukkeista oikean käsivarren immunisoinnin jälkeen lähtevät solut tulevat vereen suoraan oikeanpuoleisen imusolmukkeen kautta eivätkä siten kulje minkään kohdunkaulan ja emättimen kanssa yhteisten imusolmukkeiden läpi.

Tutkijat havaitsevat kohdistetun immunisoinnin vaikutuksen useilla tavoilla:

1. Havaitsemalla lisääntyneet rokotespesifisten vasta-aineiden tasot kohdunkaulan ja emättimen eritteissä, mikä johtuu siitä, että enemmän aktivoituneita B-soluja (plasmablasteja) palaa sukupuolielimiin. IgG-vasta-aineita voi transudoitua verestä, mutta myös paikallista limakalvon IgG:tä voi muodostua. Sitä vastoin limakalvon IgA tuotetaan todennäköisimmin paikallisesti, ja siksi kohdennettu immunisaatio voi vaikuttaa siihen ensisijaisesti. Koska yksittäiset limakalvovasta-ainetasot vaihtelevat kuitenkin suuresti koehenkilöiden välillä, erityisesti IgA:n kanssa, tutkijat asettavat ensisijaiset päätepisteet vasta-ainetasojen kertaiseksi nousun perusteella lähtötasosta pitoisuuden sijaan. Koska limakalvon IgG-vasteet ovat yleensä luotettavampia ja laajempia, tutkijat ovat asettaneet ensisijaiseksi tavoitteeksi rokotespesifisen limakalvon IgG:n kaikkien kolmen immunisaation jälkeen. Rokotekohtaiset limakalvon IgA-vasteet kaikkien kolmen immunisaation jälkeen ovat toissijainen tavoite. Tutkimus perustuu tutkijoiden rajoitettuun kokemukseen samankaltaisista rokotteista, jotta voidaan havaita IgG- ja IgA-vastaajien osuuden kaksinkertaistuminen. Tutkijat ovat perustaneet rokotespesifisen limakalvon IgG:n ja IgA:n kertaiseksi lisääntymisen tutkijoiden rajalliseen kokemukseen samanlaisesta rokotteesta, joka ruiskutettiin käsivarteen (7).

   Lisäksi tutkijat mittaavat muutoksia muissa muuttujissa, jotka ovat luonteeltaan tutkivia, koska määritykset ja kvantifiointi ovat vähemmän vakiintuneita:

2. Havaitsemalla "limakalvon" B-soluvasteiden malli verestä, jossa on lisääntynyt määrä rokotespesifisiä B-soluja sukupuolielinten kohdistetun immunisaation jälkeen.
3. Havaitsemalla erot solupinnan fenotyyppisissä markkereissa rokotespesifisissä lymfosyyteissä, jotka osoittavat limakalvoalkuperää.

Hoitoryhmiä on kaksi:

• Ryhmä 1 saa rokotteen oikeaan hartialihakseen (olkavarsi), joka valuu kainalossa oleviin muihin imusolmukkeisiin.
• Ryhmä 2 saa rokotteen oikean reiden anterolateraaliseen yläosaan, josta antigeenien odotetaan valuvan nivusimusolmukkeisiin, jotka myös tyhjentävät kohdunkaulan/emättimen.

Tyhjentävien imusolmukkeiden täydellisen katkaisun varmistamiseksi immunisoidaan aina OIKEA käsivarsi tai OIKEA jalka.

Oletuksena on, että kohdistuminen sisäisiin suolisolmukkeisiin johtaa lisääntyneeseen limakalvon vasta-ainevasteeseen kohdunkaulassa/emättimessä, mikä havaitaan lisääntyneellä rokotespesifisellä IgA:lla Softcupiin kerätyissä kohdunkaulan ja emättimen eritteissä. Lisäksi suoliluun ulkoisista imusolmukkeista peräisin olevat lymfosyytit (B- ja T-solut) voivat kantaa pintamarkkereita, jotka liittyvät limakalvon suuntautumiseen, ja erittää erilaisia ​​sytokiiniyhdistelmiä (Th17) kuin kainalosolmukkeista peräisin olevat, jotka ilmentävät systeemistä fenotyyppiä. Tämä voidaan havaita virtaussytometrialla, ELISPOTilla helmien erotuksen jälkeen käyttämällä fenotyyppimarkkereita ja muilla immunologisilla määrityksillä.

Immuunivasteen lukemat ovat IgG- ja IgA-vasta-aineita rokotteessa olevia TBEV-antigeenejä vastaan, kun kahta ryhmää verrataan ajankohtana, jolloin vasteen huippu odotetaan olevan (28 päivää kolmannen immunisoinnin jälkeen).

Koska tutkijat haluavat tutkia rokotteen kykyä pohjimmiltaan kohdennetusti, osallistujien tulee olla naiiveja rokotteen antigeeneille, joten he eivät saa olla aiemmin saaneet rokotetta tai TBEV-infektiota. Siksi tutkijat käyttävät TicoVacia – Isossa-Britanniassa lisensoitua TBEV-rokotetta, jota brittiläiset aikuiset eivät yleensä ole saaneet, koska TBEV-infektio ei ole endeeminen Isossa-Britanniassa. TicoVac on laajalti käytössä Keski- ja Itä-Euroopassa, jossa TBEV on endeeminen mutta äärimmäisen harvinainen, ja sitä tarjotaan matkustajille Yhdistyneestä kuningaskunnasta endeemisille alueille, jotka todennäköisesti osallistuvat korkean riskin toimintaan (vaellus, vaellus).

Limakalvovasteet TBEV:tä vastaan ​​eivät ole merkityksellisiä, koska TBEV välittyy punkin puremien kautta. Immuunivasteet TicoVacille toimivat mallina muille rokotteille, joissa emättimen limakalvon vasta-ainevaste on tärkeä infektion estämisessä (esim. HIV, HPV, HSV) ja joissa kohdennettu immunisaatio voi lisätä tehoa.

Vaikka anti-TBEV-vasta-aineiden induktiolla kohdunkaulan ja emättimen eritteissä ei tarkalleen ottaen ole merkitystä TicoVac-rokotteen tehon kannalta veri-injektoitua virusta vastaan, tutkijat ovat nimenneet ne tehokkuusparametreiksi tässä kohdistetun immunisoinnin mallissa.

Tämän ihmisen immuunijärjestelmän fysiologian tutkimuksen tarkoituksena on käyttää TBEV-rokotetta mallina neoantigeenina immuuniarvojen tutkimiseen antigeenikohdistuksen jälkeen. Haittavaikutusten tai turvallisuustietojen kerääminen ei siksi ole olennaista tutkimuksen tavoitteiden kannalta, eikä muita turvallisuustietoja kerätä järjestelmällisesti, paitsi ne, jotka vaaditaan riskiarvioituun "tyypin A" CTIMP:hen (SUSAR-raportointi MHRA:lle/REC:lle/Concerned Investigatorsille). , Vuotuinen luettelo epäillyistä vakavista haittavaikutuksista osana vuotuista turvallisuusraporttia/kehityksen turvallisuuspäivitysraporttia).