Cervicovaginale immunresponser på 3 deltoideus eller lår intramuskulær (IM) TicoVac (CRC306)

Studiet vil undersøge, om målretning af vaccineantigener til lymfeknuder (intern iliaca), som dræner både underekstremiteterne og livmoderhalsen/vagina, ændrer det efterfølgende antistofrespons, der detekteres i livmoderhalsen/vagina, sammenlignet med målretning af vaccineantigener mod ikke-relaterede lymfeknuder som f.eks. dem i aksillen, der dræner den højre deltoideusmuskel i overarmen.

Højre arm er specifikt udvalgt, da lymfesystemet i højre øvre del af kroppen dræner direkte ind i blodbanen via højre lymfekanal uden fælles lymfeforbindelser til resten af ​​kroppen. I modsætning hertil dræner lymfe fra resten af ​​kroppen i sidste ende ind i thoraxkanalen (se figur nedenfor). Ved at immunisere højre arm kan efterforskerne være sikre på, at vaccineantigener og antigenpræsenterende celler og aktiverede lymfocytter ikke vil passere gennem nogen lymfeknuder til fælles med livmoderhalsen eller skeden. I modsætning hertil kan forskerne ved at injicere det anterolaterale lår (højre side valgt for ensartethed) være sikre på, at vaccineantigener vil passere gennem de eksterne lyskelymfeknuder, som også vil modtage antigener og lymfocytter, der reagerer på vaginal eller cervikal infektion eller inflammation. Valget af højre ben er blot for at standardisere.

Det er efterforskernes hypotese derfor, at som et resultat af antigenpræsentation og stimulering inden for et specifikt "genital kanalmiljø" vil T&B-lymfocytter, der forlader de eksterne iliaca-knuder som følge af en immunisering i låret, blive mønstret på en sådan måde, at sandsynligvis hjem tilbage til livmoderhalsen og skeden på grund af den almindelige dræning af livmoderhalsen, skeden og låret (Figur 1) ind i de ydre bækken og laterale aorta-lymfeknuder. I modsætning hertil vil celler, der forlader de aksillære lymfeknuder efter immunisering af højre arm, komme direkte ind i blodet via den højre lymfekanal og vil derfor ikke passere gennem nogen lymfeknuder til fælles med livmoderhalsen og skeden.

Efterforskerne vil opdage en effekt af målrettet immunisering på en række måder:

1. Ved at detektere øgede niveauer af vaccinespecifikke antistoffer i cervico-vaginale sekreter som følge af mere aktiverede B-celler (plasmablaster), der vender tilbage til kønsorganerne. IgG-antistoffer kan transuderes fra blodet, men lokalt slimhinde-IgG kan også produceres. I modsætning hertil er slimhinde-IgA mest sandsynligt at blive produceret lokalt og kan derfor fortrinsvis påvirkes af målrettet immunisering. Men da individuelle niveauer af slimhindeantistof varierer meget mellem forsøgspersoner, især med IgA, vil efterforskerne sætte primære endepunkter på basis af en fold-stigning i antistofniveauer fra baseline snarere end koncentration. Da slimhinde-IgG-responser generelt er mere pålidelige og af større omfang, har efterforskerne sat det primære mål som vaccinespecifikt slimhinde-IgG efter alle tre immuniseringer. Vaccinespecifikke slimhinde-IgA-responser efter alle tre immuniseringer er det sekundære mål. Undersøgelsen er baseret på efterforskernes begrænsede erfaring med lignende vacciner for at påvise en fordobling af andelen af ​​respondere for IgG og IgA. Efterforskerne har baseret foldstigningen i vaccinespecifikt slimhinde-IgG og IgA på efterforskernes begrænsede erfaring med en lignende vaccine injiceret i armen(7).

   Derudover vil efterforskerne måle ændringer i andre variabler, der er af undersøgende karakter, da analyser og kvantificering er mindre veletablerede:

2. Ved at detektere et "slimhindemønster" af B-celleresponser i blodet med øget antal vaccinespecifikke B-celler efter genital målrettet immunisering.
3. Ved at påvise forskelle i celleoverfladen fænotypiske markører på vaccine-specifikke lymfocytter, der indikerer en slimhinde oprindelse.

Der vil være to behandlingsgrupper:

• Gruppe 1 vil modtage vaccinen i højre deltoidmuskel (overarm), som dræner til ubeslægtede lymfeknuder i aksillen.
• Gruppe 2 vil modtage vaccinen i det øvre anterolaterale højre lår, hvorfra antigener forventes at dræne til lyskelymfeknuderne, der også dræner livmoderhalsen/vagina.

For at sikre fuldstændig afbrydelse af drænende lymfeknuder vil det altid være HØJRE arm eller HØJRE ben, der er immuniseret.

Det antages, at målretning af de indre iliaca-knuder vil føre til en forbedret slimhinde-antistofrespons i livmoderhalsen/vagina, som vil blive påvist ved øget vaccinespecifikt IgA i cervico-vaginalt sekret opsamlet i en Softcup. Derudover kan lymfocytter (B- og T-celler) fra eksterne iliacalymfeknuder bære overflademarkører forbundet med mucosal homing og udskille forskellige kombinationer af cytokiner (Th17) end dem, der kommer fra aksillære noder, som vil udtrykke en systemisk fænotype. Dette kan påvises ved flowcytometri, ELISPOT efter perleseparation ved hjælp af fænotypiske markører og andre immunologiske assays.

Immunresponsudlæsninger vil være IgG- og IgA-antistoffer mod TBEV-antigenerne i vaccinen, der sammenligner de to grupper på det tidspunkt, hvor det maksimale respons forventes (28 dage efter tredje immunisering).

Da efterforskerne ønsker at undersøge vaccinens evne til specifikt at prime forsøgspersoner på en målrettet måde, skal deltagerne være naive over for vaccineantigenerne og må derfor ikke have haft vaccinen eller TBEV-infektionen før. Derfor vil efterforskerne bruge TicoVac - en TBEV-vaccine licenseret i Storbritannien, som britiske voksne generelt ikke har modtaget, da TBEV-infektion ikke er endemisk i Storbritannien. TicoVac er meget udbredt i Central- og Østeuropa, hvor TBEV er endemisk, men ekstremt ualmindeligt, og tilbydes rejsende fra Storbritannien til endemiske områder, som sandsynligvis vil deltage i højrisikoaktiviteter (vandring, trekking).

Slimhinderesponser mod TBEV er ikke relevante, da TBEV overføres ved flåtbid. Immunrespons på TicoVac vil fungere som model for andre vacciner, hvor slimhindeantistofresponset i skeden er relevant for at blokere infektion (f.eks. HIV, HPV, HSV), og hvor målrettet immunisering kan øge effektiviteten.

Selvom induktionen af ​​anti-TBEV-antistoffer i cervico-vaginalt sekret strengt taget ikke har nogen relevans for effektiviteten af ​​TicoVac-vaccinen mod en blod-injiceret virus, har efterforskerne udpeget dem som parametre for effektivitet i denne model for målrettet immunisering.

Formålet med denne humane immunfysiologiske undersøgelse er at bruge TBEV-vaccine som et model neoantigen til at undersøge immunaflæsninger efter antigenmålretning. Indsamlingen af ​​uønskede hændelser eller sikkerhedsdata er derfor ikke relevant for undersøgelsens mål, og der vil ikke være nogen systematisk indsamling af sikkerhedsdata, ud over dem, der kræves til en risikovurderet "Type A" CTIMP (SUSAR-rapportering til MHRA/REC/Concerned Investigators , Årlig liste over formodede alvorlige bivirkninger som en del af den årlige sikkerhedsrapport/udviklingssikkerhedsopdateringsrapport).