Cervicovaginale immunresponser på 3 deltoideus eller lår intramuskulær (IM) TicoVac (CRC306)

Studien skal undersøke om målretting av vaksineantigener mot lymfeknuter (intern iliaca) som drenerer både underekstremiteten og livmorhalsen/vagina endrer den påfølgende antistoffresponsen som påvises i livmorhalsen/vagina, sammenlignet med målretting av vaksineantigener mot urelaterte lymfeknuter som f.eks. de i aksillen som drenerer høyre deltoideusmuskel i overarmen.

Høyre arm er spesifikt valgt som lymfeceller i høyre øvre del av kroppen drenerer direkte inn i blodstrømmen via høyre lymfekanal uten felles lymfeforbindelser til resten av kroppen. Derimot drenerer lymfe fra resten av kroppen til slutt inn i thoraxkanalen (se figuren nedenfor). Ved å immunisere høyre arm kan etterforskerne være sikre på at vaksineantigener og antigenpresenterende celler og aktiverte lymfocytter ikke vil passere gjennom noen lymfeknuter som er felles med livmorhalsen eller skjeden. I motsetning til ved å injisere det anterolaterale låret (høyre side valgt for ensartethet) kan etterforskerne være sikre på at vaksineantigener vil passere gjennom de ytre lyskelymfeknutene som også vil motta antigener og lymfocytter som reagerer på vaginal eller cervical infeksjon eller betennelse. Valget av høyre ben er bare for å standardisere.

Det er derfor etterforskernes hypotese at som et resultat av antigenpresentasjon og stimulering i et spesifikt "genital tract-miljø" vil T&B-lymfocytter som forlater de ytre iliac-knutene som et resultat av en immunisering inn i låret bli mønstret på en slik måte at de sannsynligvis hjem tilbake til livmorhalsen og skjeden på grunn av vanlig drenering av livmorhalsen, skjeden og låret (Figur 1) inn i de ytre hoftene og laterale aorta-lymfeknuter. I motsetning til dette vil celler som forlater aksillære lymfeknuter etter immunisering av høyre arm komme inn i blodet direkte via høyre lymfekanal og vil derfor ikke passere gjennom noen lymfeknuter som er felles med livmorhalsen og skjeden.

Etterforskerne vil oppdage en effekt av målrettet immunisering på en rekke måter:

1. Ved å oppdage økte nivåer av vaksinespesifikke antistoffer i cervico-vaginale sekreter som et resultat av mer aktiverte B-celler (plasmablaster) som går tilbake til kjønnsorganene. IgG-antistoffer kan transuderes fra blodet, men lokal slimhinne-IgG kan også produseres. I motsetning til dette er slimhinne-IgA mest sannsynlig lokalt produsert og kan derfor fortrinnsvis påvirkes av målrettet immunisering. Men siden individuelle nivåer av slimhinneantistoff varierer mye mellom forsøkspersonene, spesielt med IgA, vil etterforskerne sette primære endepunkter på grunnlag av en foldøkning i antistoffnivåer fra baseline, snarere enn konsentrasjon. Siden slimhinne-IgG-responser generelt er mer pålitelige og av større omfang, har etterforskerne satt hovedmålet som vaksinespesifikk slimhinne-IgG etter alle tre immuniseringene. Vaksinespesifikke slimhinne-IgA-responser etter alle tre immuniseringer er det sekundære målet. Studien har blitt drevet på grunnlag av etterforskernes begrensede erfaring med lignende vaksiner for å oppdage en dobling av andelen respondere for IgG og IgA. Etterforskerne har basert foldøkningen i vaksinespesifikk slimhinne-IgG og IgA på etterforskernes begrensede erfaring med en lignende vaksine injisert i armen(7).

   I tillegg vil etterforskerne måle endringer i andre variabler som er utforskende ettersom analyser og kvantifisering er mindre godt etablert:

2. Ved å oppdage et "mukosalt" mønster av B-celleresponser i blodet med økt antall vaksinespesifikke B-celler etter genital målrettet immunisering.
3. Ved å oppdage forskjeller i celleoverflatens fenotypiske markører på vaksinespesifikke lymfocytter som indikerer en slimhinneopprinnelse.

Det vil være to behandlingsgrupper:

• Gruppe 1 vil få vaksinen i høyre deltoideusmuskel (overarm) som drenerer til urelaterte lymfeknuter i aksillen.
• Gruppe 2 vil få vaksinen i øvre anterolaterale høyre lår, hvorfra antigener vil forventes å drenere til inguinale lymfeknuter som også drenerer livmorhalsen/vagina.

For å sikre fullstendig frakobling av drenerende lymfeknuter vil det alltid være HØYRE arm eller HØYRE ben som er immunisert.

Det antas at målretting av de interne iliacnodene vil føre til en forbedret slimhinneantistoffrespons i livmorhalsen/vagina, som vil bli oppdaget av økt vaksinespesifikk IgA i cervico-vaginale sekreter samlet i en Softcup. I tillegg kan lymfocytter (B- og T-celler) fra eksterne iliac-lymfeknuter bære overflatemarkører assosiert med mucosal homing og skille ut forskjellige kombinasjoner av cytokiner (Th17) enn de som kommer fra aksillære noder som vil uttrykke en systemisk fenotype. Dette kan påvises ved flowcytometri, ELISPOT etter perleseparasjon ved bruk av fenotypiske markører og andre immunologiske analyser.

Immunresponsavlesninger vil være IgG- og IgA-antistoffer mot TBEV-antigenene i vaksinen, og sammenligne de to gruppene på tidspunktet når toppresponsen forventes (28 dager etter tredje immunisering).

Ettersom etterforskerne ønsker å undersøke vaksinens evne til å spesifikt prime forsøkspersoner på en målrettet måte, må deltakerne være naive til vaksineantigenene og må derfor ikke ha hatt vaksinen eller TBEV-infeksjonen tidligere. Derfor vil etterforskerne bruke TicoVac - en TBEV-vaksine lisensiert i Storbritannia som voksne i Storbritannia vanligvis ikke har mottatt, siden TBEV-infeksjon ikke er endemisk i Storbritannia. TicoVac er mye brukt i Sentral- og Øst-Europa hvor TBEV er endemisk, men ekstremt uvanlig, og tilbys reisende fra Storbritannia til endemiske områder som sannsynligvis vil delta i høyrisikoaktivitet (vandring, fotturer).

Slimhinneresponser mot TBEV er ikke relevante da TBEV overføres ved flåttbitt. Immunrespons på TicoVac vil fungere som en modell for andre vaksiner der slimhinneantistoffresponsen i skjeden er relevant for å blokkere infeksjon (f.eks. HIV, HPV, HSV) og hvor målrettet immunisering kan øke effekten.

Selv om strengt tatt induksjon av anti-TBEV-antistoffer i cervico-vaginale sekreter ikke er relevant for effekten av TicoVac-vaksinen mot et blod-injisert virus, har etterforskerne utpekt dem som parametere for effekt i denne modellen for målrettet immunisering.

Formålet med denne humane immunfysiologiske studien er å bruke TBEV-vaksine som et modell neoantigen for å undersøke immunavlesninger etter antigenmålretting. Innsamlingen av uønskede hendelser eller sikkerhetsdata er derfor ikke relevant for studiemålene, og det vil ikke være noen systematisk innsamling av sikkerhetsdata, annet enn de som kreves for en risikovurdert "Type A" CTIMP (SUSAR-rapportering til MHRA/REC/Concerned Investigators , Årlig liste over mistenkte alvorlige bivirkninger som en del av den årlige sikkerhetsrapporten/sikkerhetsoppdateringsrapporten for utvikling).