Réponses immunitaires cervico-vaginales à 3 TicoVac deltoïde ou intramusculaire de la cuisse (IM) (CRC306)

L'étude examinera si le ciblage des antigènes vaccinaux sur les ganglions lymphatiques (iliaques internes) qui drainent à la fois le membre inférieur et le col de l'utérus/le vagin modifie la réponse anticorps ultérieure détectée dans le col de l'utérus/le vagin, par rapport au ciblage des antigènes vaccinaux sur des ganglions lymphatiques non apparentés tels que ceux de l'aisselle qui drainent le muscle deltoïde droit de la partie supérieure du bras.

Le bras droit a été spécifiquement sélectionné car les lymphatiques de la partie supérieure droite du corps se drainent directement dans la circulation sanguine via le canal lymphatique droit sans connexions lymphatiques partagées avec le reste du corps. En revanche, la lymphe du reste du corps s'écoule finalement dans le canal thoracique (voir la figure ci-dessous). En immunisant le bras droit, les chercheurs peuvent être sûrs que les antigènes vaccinaux et les cellules présentatrices d'antigènes et les lymphocytes activés ne traverseront aucun ganglion lymphatique en commun avec le col de l'utérus ou le vagin. En revanche, en injectant la cuisse antérolatérale (côté droit sélectionné pour l'uniformité), les chercheurs peuvent être sûrs que les antigènes vaccinaux traverseront les ganglions lymphatiques inguinaux externes qui recevront également des antigènes et des lymphocytes répondant à une infection ou une inflammation vaginale ou cervicale. Le choix de la jambe droite est juste à standardiser.

C'est donc l'hypothèse des chercheurs qu'à la suite de la présentation et de la stimulation de l'antigène dans un "milieu de l'appareil génital" spécifique, les lymphocytes T & B quittant les ganglions iliaques externes à la suite d'une immunisation dans la cuisse seront structurés de manière à retour probable au col de l'utérus et au vagin en raison du drainage commun du col de l'utérus, du vagin et de la cuisse (Figure 1) dans les ganglions lymphatiques iliaques externes et aortiques latéraux. En revanche, les cellules quittant les ganglions lymphatiques axillaires après l'immunisation du bras droit entreront directement dans le sang via le canal lymphatique droit et ne traverseront donc aucun ganglion lymphatique commun avec le col de l'utérus et le vagin.

Les enquêteurs détecteront un effet de l'immunisation ciblée de plusieurs façons :

1. En détectant des niveaux accrus d'anticorps spécifiques au vaccin dans les sécrétions cervico-vaginales en raison d'un plus grand nombre de lymphocytes B activés (plasmablastes) retournant vers le tractus génital. Les anticorps IgG peuvent être transsudés à partir du sang, mais des IgG muqueuses locales peuvent également être produites. En revanche, les IgA muqueuses sont plus susceptibles d'être produites localement et peuvent donc être préférentiellement affectées par une immunisation ciblée. Cependant, comme les niveaux individuels d'anticorps muqueux varient considérablement d'un sujet à l'autre, en particulier avec les IgA, les chercheurs établiront des critères d'évaluation primaires sur la base d'une multiplication par rapport aux niveaux d'anticorps par rapport à la ligne de base, plutôt que sur la concentration. Comme les réponses IgG muqueuses sont généralement plus fiables et d'une plus grande ampleur, les chercheurs ont défini l'objectif principal comme IgG muqueuse spécifique du vaccin après les trois immunisations. Les réponses IgA muqueuses spécifiques du vaccin après les trois immunisations sont l'objectif secondaire. L'étude a été alimentée sur la base de l'expérience limitée des chercheurs avec des vaccins similaires pour détecter un doublement des proportions de répondeurs pour les IgG et IgA. Les investigateurs ont basé le facteur d'augmentation des IgG et IgA muqueuses spécifiques du vaccin sur l'expérience limitée des investigateurs avec un vaccin similaire injecté dans le bras(7).

   De plus, les enquêteurs mesureront les changements dans d'autres variables qui sont de nature exploratoire car les dosages et la quantification sont moins bien établis :

2. En détectant un schéma «muqueux» de réponses des lymphocytes B dans le sang avec un nombre accru de lymphocytes B spécifiques au vaccin après une immunisation ciblée sur les organes génitaux.
3. En détectant les différences dans les marqueurs phénotypiques de surface cellulaire sur les lymphocytes spécifiques du vaccin indiquant une origine muqueuse.

Il y aura deux groupes de traitement :

• Le groupe 1 recevra le vaccin dans le muscle deltoïde droit (haut du bras) qui se draine vers des ganglions lymphatiques non apparentés dans l'aisselle.
• Le groupe 2 recevra le vaccin dans la partie supérieure de la cuisse droite antérolatérale, à partir de laquelle les antigènes devront s'écouler vers les ganglions lymphatiques inguinaux qui drainent également le col de l'utérus/le vagin.

Pour assurer une déconnexion complète des ganglions lymphatiques drainants, ce sera toujours le bras DROIT ou la jambe DROITE qui sera immunisé.

On suppose que le ciblage des ganglions iliaques internes conduira à une réponse immunitaire mucosale accrue dans le col de l'utérus/vagin, qui sera détectée par une augmentation des IgA spécifiques du vaccin dans les sécrétions cervico-vaginales recueillies dans une Softcup. De plus, les lymphocytes (cellules B et T) des ganglions lymphatiques iliaques externes peuvent porter des marqueurs de surface associés au homing muqueux et sécréter des combinaisons de cytokines (Th17) différentes de celles émanant des ganglions axillaires qui exprimeront un phénotype systémique. Cela peut être détecté par cytométrie en flux, ELISPOT après séparation des billes à l'aide de marqueurs phénotypiques et d'autres tests immunologiques.

Les lectures de la réponse immunitaire seront les anticorps IgG et IgA contre les antigènes TBEV dans le vaccin, en comparant les deux groupes au moment où la réponse maximale est attendue (28 jours après la troisième immunisation).

Comme les enquêteurs souhaitent étudier la capacité du vaccin à amorcer spécifiquement les sujets de manière ciblée, les participants doivent être naïfs aux antigènes du vaccin et ne doivent donc pas avoir eu le vaccin ou l'infection par le TBEV auparavant. Par conséquent, les enquêteurs utiliseront TicoVac - un vaccin contre le TBEV autorisé au Royaume-Uni que les adultes britanniques n'ont généralement pas reçu, car l'infection par le TBEV n'est pas endémique au Royaume-Uni. TicoVac est largement utilisé en Europe centrale et orientale où le TBEV est endémique mais extrêmement rare, et est proposé aux voyageurs du Royaume-Uni vers des zones endémiques susceptibles de se livrer à des activités à haut risque (randonnée, trekking).

Les réponses muqueuses contre le TBEV ne sont pas pertinentes car le TBEV est transmis par les piqûres de tiques. Les réponses immunitaires à TicoVac serviront de modèle pour d'autres vaccins dans lesquels la réponse anticorps muqueuse dans le vagin est pertinente pour bloquer l'infection (par ex. VIH, HPV, HSV) et dans lesquels une immunisation ciblée peut augmenter l'efficacité.

Bien qu'à proprement parler l'induction d'anticorps anti-TBEV dans les sécrétions cervico-vaginales soit sans pertinence pour l'efficacité du vaccin TicoVac contre un virus injecté par le sang, les investigateurs les ont désignés comme paramètres d'efficacité dans ce modèle d'immunisation ciblée.

Le but de cette étude de physiologie immunitaire humaine est d'utiliser le vaccin TBEV comme néo-antigène modèle pour étudier les lectures immunitaires après le ciblage de l'antigène. La collecte de données sur les événements indésirables ou sur l'innocuité n'est donc pas pertinente pour les objectifs de l'étude et il n'y aura pas de collecte systématique de données sur l'innocuité, autres que celles requises pour un CTIMP de «type A» à risque évalué (rapport SUSAR au MHRA / REC / Investigateurs concernés , liste annuelle des effets indésirables graves suspectés dans le cadre du rapport annuel sur l'innocuité/rapport de mise à jour sur l'innocuité du développement).