Cervicovaginale immuunresponsen op 3 Deltoid of Thigh Intramuscular (IM) TicoVac (CRC306)

De studie zal onderzoeken of het richten van vaccinantigenen op lymfeklieren (interne iliaca) die zowel de onderste ledematen als de cervix/vagina draineren, de daaropvolgende antilichaamrespons die in de cervix/vagina wordt gedetecteerd, verandert in vergelijking met het richten van vaccinantigenen op niet-gerelateerde lymfeklieren zoals die in de oksel die de rechter deltaspier van de bovenarm afvoeren.

De rechterarm is speciaal geselecteerd omdat de lymfevaten in het rechter bovenlichaam rechtstreeks in de bloedbaan worden afgevoerd via het rechter lymfevatenkanaal zonder gedeelde lymfatische verbindingen met de rest van het lichaam. Daarentegen wordt de lymfe uit de rest van het lichaam uiteindelijk afgevoerd naar de ductus thoracicus (zie onderstaande figuur). Door de rechterarm te immuniseren, kunnen de onderzoekers er zeker van zijn dat vaccinantigenen en antigeenpresenterende cellen en geactiveerde lymfocyten niet door de lymfeklieren gaan die gemeenschappelijk zijn met de baarmoederhals of de vagina. Door daarentegen de anterolaterale dij te injecteren (rechterzijde geselecteerd voor uniformiteit), kunnen de onderzoekers er zeker van zijn dat vaccinantigenen door de externe inguinale lymfeklieren zullen gaan, die ook antigenen en lymfocyten zullen ontvangen die reageren op vaginale of cervicale infectie of ontsteking. De keuze van het rechterbeen is slechts om te standaardiseren.

Het is daarom de hypothese van de onderzoekers dat als gevolg van de presentatie en stimulatie van antigeen in een specifiek "milieu van de geslachtsorganen" T&B-lymfocyten die de uitwendige iliacale knopen verlaten als gevolg van een immunisatie in de dij, zodanig gevormd zullen worden dat er meer waarschijnlijk thuis terug naar de baarmoederhals en de vagina vanwege de gemeenschappelijke drainage van de baarmoederhals, vagina en dij (figuur 1) in de externe iliacale en laterale aorta-lymfeklieren. Daarentegen zullen cellen die de axillaire lymfeklieren verlaten na immunisatie van de rechterarm rechtstreeks in het bloed komen via het rechter lymfekanaal en dus niet door de lymfeklieren die gemeenschappelijk zijn met de baarmoederhals en de vagina.

De onderzoekers zullen op een aantal manieren een effect van gerichte immunisatie detecteren:

1. Door verhoogde niveaus van vaccinspecifieke antilichamen in cervico-vaginale secreties te detecteren als gevolg van meer geactiveerde B-cellen (plasmablasten) die terugkeren naar het geslachtsorgaan. IgG-antilichamen kunnen uit het bloed worden getranssudeerd, maar er kan ook lokaal mucosaal IgG worden geproduceerd. Mucosaal IgA wordt daarentegen hoogstwaarschijnlijk lokaal geproduceerd en kan daarom bij voorkeur worden beïnvloed door gerichte immunisatie. Aangezien individuele niveaus van mucosaal antilichaam echter sterk variëren tussen proefpersonen, vooral met IgA, zullen de onderzoekers primaire eindpunten vaststellen op basis van een veelvoudige toename van antilichaamniveaus vanaf de basislijn, in plaats van concentratie. Aangezien mucosale IgG-responsen over het algemeen betrouwbaarder en omvangrijker zijn, hebben de onderzoekers na alle drie de immunisaties vaccinspecifiek mucosaal IgG als primair doel gesteld. Vaccinspecifieke mucosale IgA-responsen na alle drie de immunisaties zijn het secundaire doel. De studie is mogelijk gemaakt op basis van de beperkte ervaring van de onderzoekers met vergelijkbare vaccins om een ​​verdubbeling van het aantal responders voor IgG en IgA te detecteren. De onderzoekers hebben de voudige toename van vaccinspecifiek mucosaal IgG en IgA gebaseerd op de beperkte ervaring van de onderzoekers met een soortgelijk vaccin dat in de arm werd geïnjecteerd(7).

   Daarnaast zullen de onderzoekers veranderingen meten in andere variabelen die verkennend van aard zijn, aangezien assays en kwantificering minder goed zijn ingeburgerd:

2. Door het detecteren van een "mucosaal" patroon van B-celreacties in het bloed met verhoogde aantallen vaccinspecifieke B-cellen na genitale gerichte immunisatie.
3. Door verschillen in fenotypische markers op het celoppervlak op vaccinspecifieke lymfocyten te detecteren, wat wijst op een mucosale oorsprong.

Er zullen twee behandelingsgroepen zijn:

• Groep 1 krijgt het vaccin in de rechter deltaspier (bovenarm) die afvoert naar niet-verwante lymfeklieren in de oksel.
• Groep 2 krijgt het vaccin in het bovenste anterolaterale rechterdijbeen, van waaruit verwacht wordt dat antigenen naar de lymfeklieren in de lies draineren die ook de cervix/vagina draineren.

Om ervoor te zorgen dat de drainerende lymfeklieren volledig worden losgekoppeld, wordt altijd de RECHTERarm of het RECHTERbeen geïmmuniseerd.

Er wordt verondersteld dat het richten op de interne iliacale knooppunten zal leiden tot een versterkte mucosale antilichaamrespons in de cervix/vagina, die zal worden gedetecteerd door verhoogd vaccinspecifiek IgA in cervico-vaginale secreties die worden opgevangen in een Softcup. Bovendien kunnen lymfocyten (B- en T-cellen) van uitwendige iliacale lymfeklieren oppervlaktemarkers dragen die verband houden met mucosale homing en andere combinaties van cytokines (Th17) afscheiden dan degene die afkomstig zijn van okselklieren die een systemisch fenotype tot expressie brengen. Dit kan worden gedetecteerd door flowcytometrie, ELISPOT na parelscheiding met behulp van fenotypische markers en andere immunologische assays.

De uitlezingen van de immuunrespons zijn IgG- en IgA-antilichamen tegen de TBEV-antigenen in het vaccin, waarbij de twee groepen worden vergeleken op het tijdstip waarop de piekrespons wordt verwacht (28 dagen na de derde immunisatie).

Aangezien de onderzoekers het vermogen van het vaccin willen onderzoeken om proefpersonen specifiek op een gerichte manier te primen, moeten de deelnemers naïef zijn voor de vaccinantigenen en mogen ze dus niet eerder het vaccin of de TBEV-infectie hebben gehad. Daarom zullen de onderzoekers TicoVac gebruiken - een TBEV-vaccin met vergunning in het VK dat volwassenen in het VK over het algemeen niet hebben gekregen, aangezien TBEV-infectie niet endemisch is in het VK. TicoVac wordt veel gebruikt in Midden- en Oost-Europa, waar TBEV endemisch maar uiterst ongebruikelijk is, en wordt aangeboden aan reizigers uit het VK naar endemische gebieden die waarschijnlijk activiteiten met een hoog risico zullen ondernemen (wandelen, trekking).

Mucosale reacties tegen TBEV zijn niet relevant, aangezien TBEV wordt overgedragen door tekenbeten. Immuunresponsen op TicoVac zullen dienen als model voor andere vaccins waarbij de mucosale antilichaamrespons in de vagina relevant is om infectie te blokkeren (bijv. HIV, HPV, HSV) en waarbij gerichte immunisatie de werkzaamheid kan verhogen.

Hoewel de inductie van anti-TBEV-antilichamen in cervico-vaginale secreties strikt genomen niet relevant is voor de werkzaamheid van het TicoVac-vaccin tegen een in bloed geïnjecteerd virus, hebben de onderzoekers ze aangewezen als parameters van werkzaamheid in dit model van gerichte immunisatie.

Het doel van deze humane immuunfysiologische studie is om het TBEV-vaccin te gebruiken als een model-neo-antigeen om immuunuitlezingen na antigeen-targeting te onderzoeken. Het verzamelen van gegevens over ongewenste voorvallen of veiligheid is daarom niet relevant voor de onderzoeksdoelstellingen en er zal geen systematische verzameling van veiligheidsgegevens plaatsvinden, behalve die vereist zijn voor een Risk Assessment "Type A" CTIMP (SUSAR-rapportage aan MHRA/REC/Concerned Investigators , jaarlijkse lijst van vermoedelijke ernstige bijwerkingen als onderdeel van het jaarlijkse veiligheidsrapport/ontwikkelingsveiligheidsupdaterapport).