Cervicovaginális immunválasz 3 deltoid vagy comb intramuszkuláris (IM) TicoVac-ra (CRC306)

A tanulmány azt vizsgálja, hogy a vakcina antigéneknek az alsó végtagot és a méhnyakot/hüvelyt is kiürítő nyirokcsomókba (belső csípőcsontba) történő célzása megváltoztatja-e a méhnyakban/hüvelyben észlelt későbbi antitestválaszt, összehasonlítva azzal, hogy a vakcina antigénjeit a nem rokon nyirokcsomókba, mint pl. a hónaljban lévők, amelyek a felkar jobb deltoid izmát ürítik.

A jobb kart kifejezetten úgy választották ki, hogy a test jobb felső részében található nyirokerek közvetlenül a jobb nyirokcsatornán keresztül áramlanak a véráramba, és nincs közös nyirokkapcsolat a test többi részével. Ezzel szemben a test többi részéből a nyirok végül a mellkasi csatornába kerül (lásd az alábbi ábrát). A jobb kar immunizálásával a vizsgálók biztosak lehetnek abban, hogy a vakcina antigének és az antigénprezentáló sejtek és az aktivált limfociták nem fognak áthaladni a méhnyakon vagy a hüvelyen kívüli nyirokcsomókon. Ezzel szemben az anterolaterális comb befecskendezésével (az egységesség érdekében kiválasztott jobb oldal) a kutatók biztosak lehetnek abban, hogy a vakcina antigének átjutnak a külső inguinális nyirokcsomókon, amelyek szintén megkapják a hüvelyi vagy méhnyak fertőzésére vagy gyulladására reagáló antigéneket és limfocitákat. A jobb láb kiválasztása csak a szabványosításra szolgál.

A kutatók feltételezése szerint ezért az antigén bemutatása és stimulálása egy specifikusan "genitális traktus-környezetben" a külső csípőcsomókból a combba történő immunizálás eredményeként távozó T&B limfociták olyan mintázatúak lesznek, hogy több valószínűleg hazakerül a méhnyakba és a hüvelybe a méhnyak, a hüvely és a comb közös elvezetése miatt (1. ábra) a külső csípő- és oldalsó aorta nyirokcsomókba. Ezzel szemben a jobb kar immunizálása után a hónalj nyirokcsomóit elhagyó sejtek közvetlenül a jobb nyirokcsatornán keresztül jutnak a vérbe, így nem jutnak át a méhnyakon és a hüvelyen kívüli nyirokcsomókon.

A vizsgálók számos módon észlelik a célzott immunizálás hatását:

1. Az oltóanyag-specifikus antitestek megnövekedett szintjének kimutatásával a cervico-hüvelyváladékban, ami azt eredményezi, hogy több aktivált B-sejt (plazmablaszt) tér vissza a genitális traktusba. IgG antitestek transzudálódhatnak a vérből, de helyi nyálkahártya IgG is termelődhet. Ezzel szemben a nyálkahártya IgA nagy valószínűséggel lokálisan termelődik, ezért a célzott immunizálás előnyösen befolyásolhatja. Mivel azonban a nyálkahártya antitestének egyéni szintjei nagymértékben eltérnek az alanyok között, különösen az IgA esetében, a vizsgálók az elsődleges végpontokat az ellenanyagszintek kiindulási értékhez képesti többszörös növekedése alapján határozzák meg, nem pedig a koncentráció alapján. Mivel a nyálkahártya IgG-reakciói általában megbízhatóbbak és nagyobb méretűek, a kutatók elsődleges célul tűzték ki a vakcina-specifikus nyálkahártya IgG-t mindhárom immunizálás után. Mindhárom immunizálás után a vakcina-specifikus nyálkahártya IgA válasz a másodlagos cél. A vizsgálat alapjául a vizsgálóknak a hasonló vakcinákkal szerzett korlátozott tapasztalatai szolgáltak az IgG-re és IgA-ra reagálók arányának megduplázódásának kimutatására. A kutatók a vakcina-specifikus nyálkahártya IgG és IgA többszörös növekedését a karba injektált hasonló vakcinával kapcsolatos korlátozott tapasztalatokra alapozták (7).

   Ezen túlmenően a vizsgálók mérni fogják más változók változásait is, amelyek feltáró jellegűek, mivel a vizsgálatok és a számszerűsítés kevésbé megalapozott:

2. A B-sejtes válaszok „nyálkahártya” mintázatának kimutatásával a vérben megnövekedett számú vakcina-specifikus B-sejttel a genitális célzott immunizálást követően.
3. A sejtfelszíni fenotípusos markerek különbségeinek kimutatásával vakcina-specifikus limfocitákon, amelyek nyálkahártya eredetre utalnak.

Két kezelési csoport lesz:

• Az 1. csoport a jobb deltoid izomba (felkar) kapja a vakcinát, amely a hónalj nem kapcsolódó nyirokcsomóiba kerül.
• A 2. csoport a jobb comb felső, anterolaterális részébe kapja a vakcinát, ahonnan az antigének várhatóan a méhnyakot/hüvelyt is kiürítő lágyéki nyirokcsomókba ürülnek.

A kiürítő nyirokcsomók teljes leválasztása érdekében mindig a JOBB kar vagy JOBB láb immunizálása történik.

Feltételezhető, hogy a belső csípőcsomók megcélzása fokozott nyálkahártya-antitest-válaszhoz vezet a méhnyakban/hüvelyben, amelyet a Softcup-ban gyűjtött cervico-hüvelyi váladékban lévő megnövekedett vakcina-specifikus IgA kimutat. Ezenkívül a külső csípőnyirokcsomókból származó limfociták (B- és T-sejtek) a nyálkahártya-hominghoz kapcsolódó felszíni markereket hordozhatnak, és a citokinek (Th17) eltérő kombinációit választják ki, mint a hónaljcsomókból származók, amelyek szisztémás fenotípust fejeznek ki. Ez kimutatható áramlási citometriával, ELISPOT-tal a gyöngyszétválasztás után fenotípusos markerek segítségével és más immunológiai vizsgálatokkal.

Az immunválaszt a vakcinában lévő TBEV antigének elleni IgG és IgA antitestek jelzik, összehasonlítva a két csoportot abban az időpontban, amikor a válasz csúcsa várható (28 nappal a harmadik immunizálás után).

Mivel a kutatók azt kívánják vizsgálni, hogy a vakcina képes-e specifikusan az alanyokat célzottan beindítani, a résztvevőknek naivnak kell lenniük az oltóanyag-antigénekkel szemben, és így korábban nem kaphattak vakcinát vagy TBEV-fertőzést. Ezért a vizsgálók a TicoVac-ot – az Egyesült Királyságban engedélyezett TBEV-oltást – fogják használni, amelyet az Egyesült Királyságban élő felnőttek általában nem kaptak, mivel a TBEV-fertőzés nem endémiás az Egyesült Királyságban. A TicoVac-ot széles körben használják Közép- és Kelet-Európában, ahol a TBEV endémiás, de rendkívül ritka, és az Egyesült Királyságból endémiás területekre utazók számára kínálják, akik valószínűleg nagy kockázatú tevékenységet folytatnak (túrázás, trekking).

A TBEV elleni nyálkahártya-válaszok nem relevánsak, mivel a TBEV kullancscsípés útján terjed. A TicoVac-ra adott immunválasz modellként szolgál más vakcinák számára, amelyekben a hüvelyben a nyálkahártya antitest-válasza fontos a fertőzés blokkolása szempontjából (pl. HIV, HPV, HSV), és amelyekben a célzott immunizálás növelheti a hatékonyságot.

Bár szigorúan véve az anti-TBEV antitestek indukciója a cervico-vaginális váladékban nincs jelentősége a TicoVac vakcina vérrel injektált vírus elleni hatékonysága szempontjából, a kutatók ezeket a hatékonysági paraméterekként jelölték meg a célzott immunizálás ezen modelljében.

Ennek a humán immunfiziológiai vizsgálatnak az a célja, hogy a TBEV-vakcinát modell neoantigénként használják az antigéncélzás utáni immunleolvasások vizsgálatára. A nemkívánatos eseményekre vagy biztonságosságra vonatkozó adatok gyűjtése ezért nem releváns a vizsgálat céljai szempontjából, és nem lesz szisztematikus biztonsági adatok gyűjtése, kivéve azokat, amelyek az „A típusú” kockázatértékeléshez szükségesek (SUSAR jelentés az MHRA/REC/Concerned Investigators számára). , A feltételezett súlyos mellékhatások éves listája az éves biztonsági jelentés/fejlesztési biztonsági jelentés részeként).