Цервиковагинальные иммунные ответы на 3 введения TicoVac в дельтовидную мышцу или бедро внутримышечно (IM) (CRC306)

В исследовании будет изучено, изменяет ли нацеливание вакцинных антигенов на лимфатические узлы (внутренние подвздошные), которые дренируют как нижнюю конечность, так и шейку матки/влагалище, последующий ответ антител, обнаруженный в шейке матки/влагалище, по сравнению с нацеливанием вакцинных антигенов на несвязанные лимфатические узлы, такие как те в подмышечной впадине, которые дренируют правую дельтовидную мышцу плеча.

Правая рука была специально выбрана, поскольку лимфатические сосуды в правой верхней части тела впадают непосредственно в кровоток через правый лимфатический проток без общих лимфатических связей с остальной частью тела. Напротив, лимфа из остальной части тела в конечном итоге стекает в грудной проток (см. Рисунок ниже). Иммунизируя правую руку, исследователи могут быть уверены, что вакцинные антигены и антигенпрезентирующие клетки и активированные лимфоциты не будут проходить через какие-либо общие лимфатические узлы с шейкой матки или влагалищем. Напротив, при инъекции в переднебоковую часть бедра (правая сторона выбрана для однородности) исследователи могут быть уверены, что антигены вакцины пройдут через наружные паховые лимфатические узлы, которые также получат антигены и лимфоциты, реагирующие на инфекцию или воспаление влагалища или шейки матки. Выбор правой ноги просто для стандартизации.

Таким образом, гипотеза исследователей заключается в том, что в результате презентации и стимуляции антигена в специфической «среде половых путей» Т- и В-лимфоциты, покидающие наружные подвздошные узлы в результате иммунизации в бедро, будут формироваться таким образом, чтобы более Вероятнее всего, они возвращаются обратно в шейку матки и влагалище из-за общего дренирования шейки матки, влагалища и бедра (рис. 1) в наружные подвздошные и боковые аортальные лимфатические узлы. Напротив, клетки, покидающие подмышечные лимфатические узлы после иммунизации правой руки, попадут в кровь непосредственно через правый лимфатический проток и, таким образом, не будут проходить через какие-либо лимфатические узлы, общие с шейкой матки и влагалищем.

Исследователи обнаружат эффект целевой иммунизации несколькими способами:

1. Путем обнаружения повышенных уровней вакциноспецифических антител в цервико-влагалищных выделениях в результате более активированных В-клеток (плазмобластов), возвращающихся обратно в половые пути. Антитела IgG могут транссудироваться из крови, но также могут продуцироваться местные IgG слизистых оболочек. Напротив, IgA слизистых оболочек, скорее всего, будет локально продуцироваться и, следовательно, может быть предпочтительно затронут таргетной иммунизацией. Однако, поскольку индивидуальные уровни антител в слизистой оболочке сильно различаются у разных субъектов, особенно с IgA, исследователи будут устанавливать первичные конечные точки на основе кратного увеличения уровней антител по сравнению с исходным уровнем, а не концентрации. Поскольку ответы слизистых IgG, как правило, более надежны и имеют большую величину, исследователи поставили основной целью получение вакциноспецифических IgG слизистых оболочек после всех трех иммунизаций. Вакциноспецифические IgA-ответы слизистых оболочек после всех трех иммунизаций являются вторичной целью. Исследование было основано на ограниченном опыте исследователей с аналогичными вакцинами для выявления удвоения доли ответивших на IgG и IgA. Исследователи основывают кратное увеличение вакциноспецифических IgG и IgA слизистых оболочек на ограниченном опыте исследователей с аналогичной вакциной, введенной в руку (7).

   Кроме того, исследователи будут измерять изменения в других переменных, которые носят исследовательский характер, поскольку анализы и количественная оценка менее надежны:

2. Путем обнаружения «мукозального» паттерна ответов В-клеток в крови с увеличением количества вакциноспецифических В-клеток после направленной генитальной иммунизации.
3. Путем обнаружения различий в фенотипических маркерах клеточной поверхности на вакциноспецифических лимфоцитах, указывающих на слизистое происхождение.

Будет две лечебные группы:

• Группа 1 получит вакцину в правую дельтовидную мышцу (верхняя часть руки), которая дренируется в несвязанные лимфатические узлы в подмышечной впадине.
• Группа 2 получит вакцину в верхнюю переднебоковую часть правого бедра, откуда антигены, как ожидается, будут поступать в паховые лимфатические узлы, которые также дренируют шейку матки/влагалище.

Чтобы обеспечить полное отключение дренирующих лимфатических узлов, всегда будет иммунизирована ПРАВАЯ рука или ПРАВАЯ нога.

Предполагается, что воздействие на внутренние подвздошные лимфатические узлы приведет к усилению реакции антител слизистой оболочки шейки матки/влагалища, что будет определяться повышением уровня вакциноспецифического IgA в цервико-вагинальном секрете, собранном в Softcup. Кроме того, лимфоциты (В- и Т-клетки) из наружных подвздошных лимфатических узлов могут нести поверхностные маркеры, связанные с хоумингом слизистой оболочки, и секретировать различные комбинации цитокинов (Th17), чем исходящие из подмышечных лимфоузлов, которые будут проявлять системный фенотип. Это можно обнаружить с помощью проточной цитометрии, ELISPOT после разделения шариков с использованием фенотипических маркеров и других иммунологических анализов.

Показатели иммунного ответа будут представлять собой антитела IgG и IgA против антигенов ВКЭ в вакцине, сравнивая две группы в момент времени, когда ожидается пик ответа (через 28 дней после третьей иммунизации).

Поскольку исследователи хотят исследовать способность вакцины целенаправленно воздействовать на субъектов, участники должны быть наивными в отношении антигенов вакцины и, следовательно, не должны были ранее иметь вакцину или инфекцию ВКЭ. Поэтому исследователи будут использовать TicoVac — вакцину против ВКЭ, лицензированную в Великобритании, которую взрослые британцы обычно не получают, поскольку инфекция ВКЭ не является эндемичной в Великобритании. TicoVac широко используется в Центральной и Восточной Европе, где ВКЭ является эндемичным, но чрезвычайно редким заболеванием, и предлагается путешественникам из Великобритании в эндемичные районы, которые, вероятно, будут заниматься деятельностью с высоким риском (походы, походы).

Реакция слизистых оболочек на ВКЭ не имеет значения, поскольку ВКЭ передается через укусы клещей. Иммунный ответ на TicoVac будет служить моделью для других вакцин, в которых иммунный ответ слизистых оболочек во влагалище имеет значение для блокирования инфекции (например, ВИЧ, ВПЧ, ВПГ) и при которых таргетная иммунизация может повысить эффективность.

Хотя, строго говоря, индукция анти-ВКЭ-антител в цервико-вагинальном секрете не имеет отношения к эффективности вакцины TicoVac против вируса, введенного в кровь, исследователи определили их как параметры эффективности в этой модели целевой иммунизации.

Целью этого исследования иммунной физиологии человека является использование вакцины против ВКЭ в качестве модельного неоантигена для изучения иммунных показателей после нацеливания на антиген. Таким образом, сбор данных о нежелательных явлениях или безопасности не имеет отношения к целям исследования, и не будет систематического сбора данных о безопасности, кроме тех, которые необходимы для CTIMP типа A с оценкой риска (SUSAR отчитывается перед MHRA/REC/Concerned Investigators). , Ежегодный список предполагаемых серьезных побочных реакций как часть Ежегодного отчета о безопасности/Обновленного отчета о безопасности разработки).