Risposte immunitarie cervicovaginali a 3 deltoide o coscia intramuscolare (IM) TicoVac (CRC306)

Lo studio esaminerà se il targeting degli antigeni del vaccino sui linfonodi (iliaci interni) che drenano sia l'arto inferiore che la cervice/vagina alteri la successiva risposta anticorpale rilevata nella cervice/vagina, rispetto al targeting degli antigeni del vaccino su linfonodi non correlati come quelli nell'ascella che drenano il muscolo deltoide destro della parte superiore del braccio.

Il braccio destro è stato specificamente selezionato poiché i vasi linfatici nella parte superiore destra del corpo defluiscono direttamente nel flusso sanguigno attraverso il dotto linfatico destro senza connessioni linfatiche condivise con il resto del corpo. Al contrario, la linfa dal resto del corpo alla fine drena nel dotto toracico (vedi figura sotto). Immunizzando il braccio destro i ricercatori possono essere sicuri che gli antigeni del vaccino e le cellule presentanti l'antigene e i linfociti attivati ​​non passeranno attraverso alcun linfonodo in comune con la cervice o la vagina. Al contrario, iniettando la coscia anterolaterale (lato destro selezionato per uniformità) i ricercatori possono essere sicuri che gli antigeni del vaccino passeranno attraverso i linfonodi inguinali esterni che riceveranno anche antigeni e linfociti che rispondono all'infezione o all'infiammazione vaginale o cervicale. La scelta della gamba destra è solo per standardizzare.

I ricercatori ipotizzano quindi che, come risultato della presentazione dell'antigene e della stimolazione all'interno di uno specifico "ambiente del tratto genitale", i linfociti T&B che lasciano i linfonodi iliaci esterni come risultato di un'immunizzazione nella coscia saranno modellati in modo tale da essere più probabilmente torna a casa nella cervice e nella vagina a causa del drenaggio comune della cervice, della vagina e della coscia (Figura 1) nei linfonodi iliaci esterni e dell'aorta laterale. Al contrario, le cellule che lasciano i linfonodi ascellari dopo l'immunizzazione del braccio destro entreranno nel sangue direttamente attraverso il dotto linfatico destro e quindi non passeranno attraverso alcun linfonodo in comune con la cervice e la vagina.

Gli investigatori rileveranno un effetto dell'immunizzazione mirata in diversi modi:

1. Rilevando livelli aumentati di anticorpi specifici per vaccino nelle secrezioni cervico-vaginali come risultato di più cellule B attivate (plasmablasti) che ritornano nel tratto genitale. Gli anticorpi IgG possono essere trasudati dal sangue, ma possono anche essere prodotte IgG della mucosa locale. Al contrario, è più probabile che le IgA della mucosa siano prodotte localmente e possono quindi essere influenzate preferenzialmente dall'immunizzazione mirata. Tuttavia, poiché i livelli individuali di anticorpi della mucosa variano ampiamente tra i soggetti, in particolare con IgA, i ricercatori stabiliranno endpoint primari sulla base di un aumento dei livelli di anticorpi rispetto al basale, piuttosto che sulla concentrazione. Poiché le risposte IgG della mucosa sono generalmente più affidabili e di maggiore entità, i ricercatori hanno fissato l'obiettivo primario come IgG della mucosa specifica del vaccino dopo tutte e tre le immunizzazioni. Le risposte IgA della mucosa specifiche del vaccino dopo tutte e tre le vaccinazioni sono l'obiettivo secondario. Lo studio è stato potenziato sulla base dell'esperienza limitata dei ricercatori con vaccini simili per rilevare un raddoppio delle proporzioni di responder per IgG e IgA. I ricercatori hanno basato l'aumento delle IgG e IgA della mucosa specifiche del vaccino sulla limitata esperienza dei ricercatori con un vaccino simile iniettato nel braccio(7).

   Inoltre, gli investigatori misureranno i cambiamenti in altre variabili che sono di natura esplorativa poiché i test e la quantificazione sono meno ben definiti:

2. Rilevando un modello "mucoso" di risposte delle cellule B nel sangue con un aumento del numero di cellule B specifiche del vaccino dopo l'immunizzazione genitale mirata.
3. Rilevando le differenze nei marcatori fenotipici della superficie cellulare sui linfociti specifici del vaccino che indicano un'origine mucosa.

Ci saranno due gruppi di trattamento:

• Il gruppo 1 riceverà il vaccino nel muscolo deltoide destro (parte superiore del braccio) che drena ai linfonodi non correlati nell'ascella.
• Il gruppo 2 riceverà il vaccino nella parte superiore anterolaterale della coscia destra, da cui ci si aspetta che gli antigeni drenino ai linfonodi inguinali che drenano anche la cervice/vagina.

Per garantire la completa disconnessione dei linfonodi drenanti sarà sempre il braccio DESTRO o la gamba DESTRA ad essere immunizzato.

Si ipotizza che il targeting dei linfonodi iliaci interni porti a una maggiore risposta anticorpale della mucosa nella cervice/vagina, che sarà rilevata dall'aumento delle IgA vaccino-specifiche nelle secrezioni cervico-vaginali raccolte in una Softcup. Inoltre, i linfociti (cellule B e T) dei linfonodi iliaci esterni possono trasportare marcatori di superficie associati all'homing della mucosa e secernere diverse combinazioni di citochine (Th17) rispetto a quelle emanate dai linfonodi ascellari che esprimeranno un fenotipo sistemico. Questo può essere rilevato mediante citometria a flusso, ELISPOT dopo la separazione delle sfere utilizzando marcatori fenotipici e altri test immunologici.

Le letture della risposta immunitaria saranno anticorpi IgG e IgA contro gli antigeni TBEV nel vaccino, confrontando i due gruppi nel momento in cui è prevista la risposta di picco (28 giorni dopo la terza immunizzazione).

Poiché i ricercatori desiderano indagare sulla capacità del vaccino di innescare specificamente i soggetti in modo mirato, i partecipanti devono essere ingenui agli antigeni del vaccino e quindi non devono aver avuto prima il vaccino o l'infezione da TBEV. Pertanto gli investigatori useranno TicoVac - un vaccino TBEV autorizzato nel Regno Unito che gli adulti del Regno Unito generalmente non hanno ricevuto, poiché l'infezione da TBEV non è endemica nel Regno Unito. TicoVac è ampiamente utilizzato nell'Europa centrale e orientale, dove il TBEV è endemico ma estremamente raro, ed è offerto ai viaggiatori dal Regno Unito verso le aree endemiche che potrebbero impegnarsi in attività ad alto rischio (escursionismo, trekking).

Le risposte della mucosa contro il TBEV non sono rilevanti poiché il TBEV viene trasmesso dai morsi di zecca. Le risposte immunitarie a TicoVac fungeranno da modello per altri vaccini in cui la risposta anticorpale della mucosa nella vagina è rilevante per bloccare l'infezione (ad es. HIV, HPV, HSV) e in cui l'immunizzazione mirata può aumentare l'efficacia.

Sebbene in senso stretto l'induzione di anticorpi anti-TBEV nelle secrezioni cervico-vaginali non sia rilevante per l'efficacia del vaccino TicoVac contro un virus iniettato nel sangue, i ricercatori li hanno designati come parametri di efficacia in questo modello di immunizzazione mirata.

Lo scopo di questo studio di fisiologia immunitaria umana è utilizzare il vaccino TBEV come neoantigene modello per studiare le letture immunitarie dopo il targeting dell'antigene. La raccolta di eventi avversi o dati sulla sicurezza non è quindi rilevante per gli obiettivi dello studio e non vi sarà alcuna raccolta sistematica di dati sulla sicurezza, diversi da quelli richiesti per un CTIMP di "tipo A" con valutazione del rischio (segnalazione SUSAR a MHRA/REC/investigatori interessati , Elenco annuale delle reazioni avverse gravi sospette nell'ambito della relazione annuale sulla sicurezza/relazione di aggiornamento sulla sicurezza dello sviluppo).