对 3 种三角肌或大腿肌肉注射 (IM) TicoVac 的宫颈阴道免疫反应 (CRC306)

该研究将调查将疫苗抗原靶向淋巴结（髂内）是否会引流下肢和子宫颈/阴道，与将疫苗抗原靶向不相关的淋巴结（例如那些在腋窝排出上臂右三角肌的肌肉。

右臂经过特别选择，因为身体右上部的淋巴管通过右淋巴管直接排入血流，与身体其他部位没有共享的淋巴管连接。 相反，来自身体其他部位的淋巴液最终流入胸导管（见下图）。 通过对右臂进行免疫，研究人员可以确保疫苗抗原和抗原呈递细胞以及活化的淋巴细胞不会通过与子宫颈或阴道共同的任何淋巴结。 相比之下，通过注射大腿前外侧（为均匀性而选择的右侧），研究人员可以确定疫苗抗原将通过腹股沟外淋巴结，腹股沟淋巴结也将接收对阴道或宫颈感染或炎症有反应的抗原和淋巴细胞。 右腿的选择只是为了标准化。

因此，研究人员假设，作为特定“生殖道环境”内抗原呈递和刺激的结果，由于免疫接种而离开髂外淋巴结进入大腿的 T & B 淋巴细胞将以这样一种方式进行模式化，即更多由于宫颈、阴道和大腿的共同引流（图 1）进入髂外淋巴结和外侧主动脉淋巴结，因此可能回到子宫颈和阴道。 相比之下，右臂免疫后离开腋窝淋巴结的细胞将通过右淋巴管直接进入血液，因此不会通过与宫颈和阴道相同的任何淋巴结。

研究人员将通过多种方式检测靶向免疫的效果：

1. 通过检测宫颈阴道分泌物中疫苗特异性抗体水平的升高，这是由于更多活化的 B 细胞（浆母细胞）返回生殖道所致。 IgG 抗体可从血液中渗出，但也可产生局部粘膜 IgG。 相反，粘膜 IgA 最有可能在局部产生，因此可能优先受到靶向免疫的影响。 然而，由于个体之间的粘膜抗体水平差异很大，尤其是 IgA，研究人员将根据抗体水平相对于基线的倍数增加而不是浓度来设置主要终点。 由于粘膜 IgG 反应通常更可靠且幅度更大，研究人员已将主要目标设定为所有三种免疫接种后疫苗特异性粘膜 IgG。 所有三种免疫接种后的疫苗特异性粘膜 IgA 反应是次要目标。 这项研究的动力基于研究人员对类似疫苗的有限经验，无法检测到 IgG 和 IgA 应答者的比例增加了一倍。 研究人员将疫苗特异性粘膜 IgG 和 IgA 的倍数增加基于研究人员在手臂中注射类似疫苗的有限经验 (7)。

   此外，研究人员将测量其他变量的变化，这些变量本质上是探索性的，因为分析和量化还不太成熟：

2. 通过在生殖器靶向免疫后检测血液中 B 细胞反应的“粘膜”模式，其中疫苗特异性 B 细胞数量增加。
3. 通过检测表明粘膜起源的疫苗特异性淋巴细胞上细胞表面表型标记的差异。

将有两个治疗组：

• 第 1 组将在右三角肌（上臂）中接种疫苗，该疫苗流向腋窝中无关的淋巴结。
• 第 2 组将在右大腿前外侧上部接种疫苗，预计抗原会从此处引流至腹股沟淋巴结，腹股沟淋巴结也会引流子宫颈/阴道。

为确保引流淋巴结完全断开，将始终对右臂或右腿进行免疫。

假设靶向髂内淋巴结将导致宫颈/阴道粘膜抗体反应增强，这将通过收集在 Softcup 中的宫颈阴道分泌物中增加的疫苗特异性 IgA 来检测。 此外，来自髂外淋巴结的淋巴细胞（B 和 T 细胞）可能携带与粘膜归巢相关的表面标记，并分泌与腋窝淋巴结产生的细胞因子（Th17）不同的组合，后者将表达全身表型。 这可以通过流式细胞术、使用表型标记进行珠分离后的 ELISPOT 和其他免疫学检测来检测。

免疫反应读数将是针对疫苗中 TBEV 抗原的 IgG 和 IgA 抗体，比较两组在预期达到峰值反应的时间点（第三次免疫接种后 28 天）。

由于研究人员希望研究疫苗以有针对性的方式特异性启动受试者的能力，因此参与者必须对疫苗抗原不敏感，因此之前不得接种疫苗或感染 TBEV。 因此，研究人员将使用 TicoVac - 一种在英国获得许可的 TBEV 疫苗，英国成年人通常不会接种，因为 TBEV 感染在英国并不流行。 TicoVac 在 TBEV 流行但极为罕见的中欧和东欧广泛使用，并提供给从英国到流行地区可能从事高风险活动（徒步旅行、徒步旅行）的旅行者。

由于 TBEV 是通过蜱虫叮咬传播的，因此针对 TBEV 的粘膜反应无关紧要。 对 TicoVac 的免疫反应将作为其他疫苗的模型，其中阴道粘膜抗体反应与阻断感染相关（例如 HIV、HPV、HSV），其中靶向免疫可能会提高疗效。

尽管严格来说，宫颈阴道分泌物中抗 TBEV 抗体的诱导与 TicoVac 疫苗对血液注射病毒的功效无关，但研究人员已将其指定为这种靶向免疫模型的功效参数。

这项人体免疫生理学研究的目的是使用 TBEV 疫苗作为模型新抗原来研究抗原靶向后的免疫读数。 因此，不良事件或安全数据的收集与研究目标无关，并且不会系统地收集安全数据，除了风险评估“A 类”CTIMP 所需的数据（SUSAR 向 MHRA/REC/相关研究人员报告） ，作为年度安全报告/开发安全更新报告一部分的疑似严重不良反应年度清单）。