進行性悪性腫瘍患者の治療におけるダブラフェニブおよび塩酸パゾパニブ

包含基準:

• 組織学的または細胞学的に悪性腫瘍が確認され、進行性、転移性、または切除不能であり、標準的な治療法または緩和策が存在しないか、もはや効果がなくなっている必要があります。
• 腫瘍はBRAF変異を持っている必要があります

• 以前の治療法:

  • 以前の細胞毒性レジメンに制限はありません
  • チロシンキナーゼ阻害剤の以前のレジメンは 3 つまで許可されます。パゾパニブおよび/または阻害剤ダブラフェニブの事前使用は許可されていません。ベムラフェニブとソラフェニブの事前使用は許可されています
  • 患者は研究後4週間以内に全身化学療法、免疫療法、生物学的療法または放射線療法を受けていてはなりません
  • 以前の腫瘍特異的治療に関連する有害事象は、脱毛症を除き、研究登録前にグレード 1 以下に解決されている必要があります
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータス =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 平均余命が12週間を超える
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1.5 X 10^9/L;ヘアリー細胞白血病の患者 (pts) の場合、ANC >= 1 X 10^9/L が必要です
• ヘモグロビン >= 9 g/dL (5.6 mmol/L);ヘアリー細胞白血病の患者の場合、ヘモグロビン >= 8 g/dL が必要です
• 血小板 >= 100 X 10^9/L;有毛細胞性白血病の患者の場合、血小板 >= 75 X 10^9/L が必要です
• 国際正規化比 (INR) =< 1.2 X 正常値の上限 (ULN)。ワルファリンによる抗凝固療法を受けている被験者は対象外
• 活性化部分トロンボプラスチン時間 (aPTT) =< 1.2 X ULN
• 総ビリルビン =< 1.5 X ULN;ビリルビンとアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST)/アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) の 1.0 x ULN を超える同時上昇は許可されません。
• ALT および AST =< 2.5 X ULN; 1.0 x ULNを超えるビリルビンおよびAST/ALTの同時上昇は許可されません
• 血清クレアチニン =< 1.5 x ULN (=< 133 umol/L)
• 尿タンパク対クレアチニン比 (UPC; 適切) < 1; UPC >= 1 の場合、24 時間尿タンパク質を評価する必要があります。対象となるには、24時間の尿タンパク質値が1g未満でなければなりません。腎機能評価のための尿ゲージの使用は受け入れられません
• 左心室駆出率 >= 制度上の正常下限値
• 発育中のヒト胎児に対するダブラフェニブの影響は不明です。パゾパニブは妊娠危険因子グループ D に属します (動物実験で副作用が観察されました)。これらの理由により、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究参加期間中、適切な避妊（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。このプロトコルで治療または登録された男性は、研究前、研究参加期間中、およびダブラフェニブおよびパゾパニブの投与完了後4か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する意欲があること
• 経口薬を飲み込み、錠剤日記を付けることができる

除外基準:

• 研究参加前4週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）に化学療法または放射線療法を受けた患者、または研究登録の4週間以上前に投与された薬剤による有害事象から回復していない患者
• 他の治験薬の投与を受けている患者
• 症候性の未治療の脳転移のある患者。 1か月以上安定した用量のコルチコステロイドを服用している患者、または2週間コルチコステロイドを中止している患者も登録できます。酵素誘導性抗てんかん薬は許可されていません。中枢神経系（CNS）画像検査（コンピューター断層撮影法[CT]または磁気共鳴画像法[MRI]）によるスクリーニングは、臨床的に必要な場合にのみ必要です。
• グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ（G6PD）欠損症の既知の病歴を持つ患者。 G6PD欠損症患者は、この欠損症患者にとって潜在的な危険因子であるスルホンアミドを含むダバフェニブに反応して非免疫性溶血性貧血を発症する可能性があるため、臨床試験から除外されている。
• 研究参加後7日以内に禁止薬物を服用している患者は、ダバフェニブとの重篤な相互作用の可能性があるため除外される。治療用量のワルファリンを服用している患者は、薬物相互作用の可能性があるため、研究への参加は許可されません（予防的に低用量のワルファリンを服用している患者は許可されます）
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患
• ダブラフェニブは催奇形性が不明な治験薬であり、パゾパニブは妊娠危険因子グループ D に属するため（動物実験で副作用が観察された）、妊婦はこの研究から除外されています。ダブラフェニブおよびパゾパニブによる母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親がこれらの薬剤で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。
• 抗レトロウイルス併用療法を受けているヒト免疫不全ウイルス（HIV）陽性患者は、高活性抗レトロウイルス療法（HAART）とダブラフェニブおよびパゾパニブとの薬物動態学的相互作用の可能性があるため除外される。さらに、これらの患者は骨髄抑制療法で治療されると致死性感染症のリスクが高くなります。必要に応じて、抗レトロウイルス併用療法を受けている患者に対して適切な研究が行われます。
• コントロール不良の高血圧（収縮期血圧[BP] >= 140および/または拡張期血圧 >= 90と定義される）を複数回測定し、降圧剤に反応しない。注: 降圧薬の開始または調整は、必要に応じて研究参加前および研究中に許可されます。血圧は少なくとも 1 時間の間隔をおいて 2 回再評価する必要があります。これらのそれぞれの場合、被験者が研究に適格であるためには、収縮期 (S) 血圧/拡張期 (D) 血圧の (3 回の測定値の) 平均値が 140/90 mmHg 未満である必要があります。
• 心拍数補正後の QT 間隔 (QTc) > 480 ミリ秒の延長 (Bazett の公式を使用)

• 過去6か月以内に以下の心血管疾患の少なくとも1つの病歴：

  • 心臓血管形成術またはステント留置術
  • 心筋梗塞
  • 不安定狭心症
  • 症候性末梢血管疾患
  • ニューヨーク心臓協会の定義によるクラス III または IV のうっ血性心不全
  • 軽度の弁機能不全を除く心エコー図上の弁機能不全の病歴
  • 既知の心臓転移
• 過去6か月以内の一過性脳虚血発作（TIA）、肺塞栓症または未治療の深部静脈血栓症（DVT）を含む脳血管障害の病歴;過去 6 か月以内にワルファリン以外の薬剤による肺塞栓症 (PE) および/または DVT の診断を受け、治療を受けている患者は研究への参加が許可されます。
• -治験薬の初回投与前28日以内に大きな手術または外傷を受けたこと、および/または治癒していない創傷、骨折、または潰瘍の存在
• 活動性出血または出血素因の証拠
• B型肝炎および/またはC型肝炎に感染している患者。 B型肝炎ウイルス（HBV）クリアランスの検査結果がある患者は治験の対象となる
• -完全切除された非黒色腫性皮膚癌以外の悪性腫瘍の病歴がある患者、または治験登録後5年以内に上皮内癌の治療に成功した患者

• 治験薬の吸収に影響を与える可能性のある臨床的に重大な胃腸異常。以下が含まれますが、これらに限定されません。

  • 吸収不良症候群
  • 胃または小腸の大規模切除