Dabrafenib en Pazopanib Hydrochloride bij de behandeling van patiënten met gevorderde kwaadaardige tumoren

Inclusiecriteria:

• Moet een histologisch of cytologisch bevestigde kwaadaardige tumor hebben die gevorderd, gemetastaseerd of inoperabel is en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Tumoren moeten de BRAF-mutatie dragen

• Eerdere therapieën:

  • Er is geen limiet aan eerdere cytotoxische regimes
  • Niet meer dan drie eerdere behandelingen met tyrosinekinaseremmers zijn toegestaan; eerder gebruik van pazopanib en/of remmer dabrafenib is niet toegestaan; voorafgaand gebruik van vemurafenib en sorafenib is toegestaan
  • Patiënten mogen binnen 4 weken na de studie geen systemische chemotherapie, immunotherapie, biologische therapie of radiotherapie hebben gekregen
  • Bijwerkingen gerelateerd aan eerdere tumorspecifieke therapie moeten zijn opgelost tot =< graad 1 voorafgaand aan de studie-inschrijving, behalve voor alopecia
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Levensverwachting langer dan 12 weken
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 X 10^9/L; voor patiënten (pts) met haarcelleukemie is ANC >= 1 X 10^9/L vereist
• Hemoglobine >= 9 g/dl (5,6 mmol/l); voor patiënten met haarcelleukemie is hemoglobine >= 8 g/dL vereist
• Bloedplaatjes >= 100 X 10^9/L; voor patiënten met haarcelleukemie zijn bloedplaatjes >= 75 X 10^9/L vereist
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) =< 1,2 X bovengrens van normaal (ULN); proefpersonen die anticoagulantia met warfarine krijgen, komen niet in aanmerking
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,2 X ULN
• Totaal bilirubine =< 1,5 X ULN; gelijktijdige verhogingen van bilirubine en aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) boven 1,0 x ULN zijn niet toegestaan
• ALAT en ASAT =< 2,5 X ULN; gelijktijdige verhogingen van bilirubine en ASAT/ALAT boven 1,0 x ULN zijn niet toegestaan
• Serumcreatinine =< 1,5 x ULN (=< 133 umol/L)
• Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPC; geschikt) < 1; indien UPC >= 1, dan moet een 24-uurs urine-eiwit worden beoordeeld; proefpersonen moeten een eiwitwaarde in 24-uurs urine < 1 g hebben om in aanmerking te komen; het gebruik van een urinepeilstok voor de beoordeling van de nierfunctie is niet acceptabel
• Linkerventrikelejectiefractie >= institutionele ondergrens van normaal
• De effecten van dabrafenib op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend; pazopanib behoort tot de zwangerschapsrisicofactorgroep D (bij dierstudies werden bijwerkingen waargenomen); om deze redenen moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt zwanger te zijn terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen; mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten ook instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie voorafgaand aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van dabrafenib en pazopanib
• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken en een pillendagboek bij te houden

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die chemotherapie of radiotherapie hebben gehad binnen 4 weken (6 weken voor nitrosourea of ​​mitomycine C) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek zijn toegediend
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Patiënten met symptomatische, onbehandelde hersenmetastasen; patiënten die langer dan 1 maand een stabiele dosis corticosteroïden gebruiken of gedurende 2 weken geen corticosteroïden gebruiken, kunnen worden ingeschreven; enzymopwekkende anti-epileptica zijn niet toegestaan; screening met beeldvorming van het centrale zenuwstelsel (CZS) (computertomografie [CT] of magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]) is alleen vereist als dit klinisch geïndiceerd is
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis van glucose-6-fosfaatdehydrogenase (G6PD)-deficiëntie; patiënten met G6PD-deficiëntie worden uitgesloten van klinische onderzoeken omdat ze niet-immune hemolytische anemie kunnen ontwikkelen als reactie op dabafenib, dat een sulfonamide bevat, een potentiële risicofactor voor proefpersonen met deze deficiëntie
• Patiënten die binnen 7 dagen na deelname aan de studie verboden medicijnen gebruiken, worden uitgesloten vanwege mogelijke ernstige interacties met dabafenib; patiënten die therapeutische doses warfarine gebruiken, worden niet toegelaten tot het onderzoek vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties (patiënten die een profylactische lage dosis warfarine gebruiken, zijn toegestaan)
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat dabrafenib een onderzoeksgeneesmiddel is met onbekende teratogeniciteit en omdat pazopanib behoort tot zwangerschapsrisicofactorgroep D (bijwerkingen werden waargenomen in dierstudies); omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met dabrafenib en pazopanib, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder met deze middelen wordt behandeld
• Humaan immunodeficiëntievirus (hiv)-positieve patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen, worden uitgesloten vanwege mogelijke farmacokinetische interacties van zeer actieve antiretrovirale therapie (HAART) met dabrafenib en pazopanib; bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie; indien geïndiceerd zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen
• Slecht onder controle gebrachte hypertensie (gedefinieerd als systolische bloeddruk [BP] >= 140 en/of diastolische bloeddruk >= 90), meer dan eens gemeten en reageert niet op antihypertensiva; Opmerking: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan het begin van het onderzoek en indien nodig tijdens het onderzoek; BP moet twee keer opnieuw worden beoordeeld met een tussenpoos van minimaal 1 uur; bij elk van deze gelegenheden moeten de gemiddelde systolische (S)BP/diastolische (D)BP-waarden (van 3 metingen) < 140/90 mmHg zijn om een ​​proefpersoon in aanmerking te laten komen voor het onderzoek
• Verlenging van het voor hartslag gecorrigeerde QT-interval (QTc) > 480 msec (volgens de formule van Bazett)

• Geschiedenis van ten minste een van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden:

  • Cardiale angioplastiek of stenting
  • Myocardinfarct
  • Instabiele angina
  • Symptomatische perifere vasculaire ziekte
  • Klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association
  • Geschiedenis van klepdisfunctie op echocardiogram met uitzondering van milde klepdisfunctie
  • Bekende hartmetastasen
• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval (TIA), longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden; patiënten die worden behandeld voor longembolie (PE) en/of DVT die in de afgelopen 6 maanden zijn gediagnosticeerd met andere middelen dan warfarine, mogen deelnemen aan de studie
• Voorafgaande grote operatie of trauma binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en/of aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer
• Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese
• Patiënt met hepatitis B- en/of hepatitis C-infectie; patiënten met laboratoriumbewijs van klaring van het hepatitis B-virus (HBV) komen in aanmerking voor de proef
• Patiënt met een voorgeschiedenis van maligniteit anders dan volledig gereseceerd niet-melanomateus huidcarcinoom of met succes behandeld in situ carcinoom binnen 5 jaar na inschrijving in het onderzoek

• Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen kunnen beïnvloeden, waaronder maar niet beperkt tot:

  • Malabsorptiesyndroom
  • Grote resectie van de maag of dunne darm