Dabrafenib a pazopanib hydrochlorid v léčbě pacientů s pokročilými maligními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený maligní nádor, který je pokročilý, metastatický nebo neresekovatelný a pro který neexistují standardní kurativní nebo paliativní opatření nebo již nejsou účinná
• Nádory musí nést mutaci BRAF

• Předchozí terapie:

  • Neexistuje žádné omezení pro předchozí cytotoxické režimy
  • Nejsou povoleny více než tři předchozí režimy inhibitorů tyrosinkinázy; předchozí použití pazopanibu a/nebo inhibitoru dabrafenibu není povoleno; předchozí použití vemurafenibu a sorafenibu je povoleno
  • Pacienti nesměli podstoupit systémovou chemoterapii, imunoterapii, biologickou terapii nebo radiační terapii během 4 týdnů studie
  • Nežádoucí účinky související s předchozí nádorově specifickou terapií musí být vyřešeny na =< stupeň 1 před zařazením do studie s výjimkou alopecie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Očekávaná délka života delší než 12 týdnů
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 X 10^9/l; u pacientů (pts) s vlasatobuněčnou leukémií je vyžadován ANC >= 1 X 10^9/l
• Hemoglobin >= 9 g/dl (5,6 mmol/l); u pacientů s vlasatobuněčnou leukémií je vyžadován hemoglobin >= 8 g/dl
• krevní destičky >= 100 x 10^9/l; u pacientů s vlasatobuněčnou leukémií je vyžadován počet krevních destiček >= 75 X 10^9/l
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,2 X horní hranice normálu (ULN); subjekty, které dostávají antikoagulační léčbu warfarinem, nejsou způsobilé
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Celkový bilirubin = < 1,5 X ULN; současné zvýšení bilirubinu a aspartátaminotransferázy (AST)/alaninaminotransferázy (ALT) nad 1,0 x ULN není povoleno
• ALT a AST = < 2,5 X ULN; současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad 1,0 x ULN není povoleno
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN (=< 133 umol/l)
• Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC; vhodné) < 1; je-li UPC >= 1, pak musí být stanovena 24hodinová bílkovina v moči; subjekty musí mít hodnotu bílkovin v moči za 24 hodin < 1 g, aby byly způsobilé; použití měrky moči pro hodnocení funkce ledvin není přijatelné
• Ejekční frakce levé komory >= ústavní dolní hranice normálu
• Účinky dabrafenibu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy; pazopanib patří do skupiny rizikového faktoru těhotenství D (nežádoucí účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech); z těchto důvodů musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii; pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře; muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání dabrafenibu a pazopanibu
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Schopnost polykat perorální léky a vést si deník pilulek

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 4 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků způsobených látkami podanými více než 4 týdny před zařazením do studie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Pacienti se symptomatickými, neléčenými metastázami v mozku; mohou být zařazeni pacienti, kteří jsou na stabilní dávce kortikosteroidů déle než 1 měsíc nebo jsou bez kortikosteroidů po dobu 2 týdnů; antiepileptika indukující enzymy nejsou povolena; screening se zobrazením centrálního nervového systému (CNS) (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) je vyžadován pouze v případě klinické indikace
• Pacienti se známou anamnézou deficitu glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD); pacienti s deficitem G6PD jsou vyloučeni z klinických studií, protože se u nich může vyvinout neimunitní hemolytická anémie v reakci na dabafenib, který obsahuje sulfonamid, potenciální rizikový faktor pro subjekty s tímto deficitem
• Pacienti užívající zakázané léky do 7 dnů od vstupu do studie budou vyloučeni z důvodu potenciálních závažných interakcí s dabafenibem; pacientům užívajícím terapeutické dávky warfarinu nebude umožněn vstup do studie z důvodu potenciálních lékových interakcí (pacienti na profylaktické nízké dávce warfarinu jsou povoleni)
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože dabrafenib je zkoumaná látka s neznámou teratogenitou a protože pazopanib patří do skupiny rizikového faktoru těhotenství D (nežádoucí účinky byly pozorovány ve studiích na zvířatech); protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky dabrafenibem a pazopanibem, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena těmito přípravky
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinované antiretrovirové léčbě jsou vyloučeni z důvodu možných farmakokinetických interakcí vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART) s dabrafenibem a pazopanibem; navíc jsou tito pacienti vystaveni zvýšenému riziku letálních infekcí, když jsou léčeni terapií potlačující dřeň; budou-li indikovány, budou u pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií provedeny příslušné studie
• Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak [BP] >= 140 a/nebo diastolický TK >= 90) měřená více než jednou a nereagující na antihypertenziva; Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie a v případě potřeby během studie; TK musí být znovu zhodnocen při dvou příležitostech s odstupem minimálně 1 hodiny; v každém z těchto případů musí být průměrné hodnoty systolického (S)BP/diastolického (D)BP (ze 3 měření) < 140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii
• Prodloužení QT intervalu (QTc) korigovaného na srdeční frekvenci > 480 ms (s použitím Bazettova vzorce)

• Anamnéza alespoň jednoho z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

  • Srdeční angioplastika nebo stentování
  • Infarkt myokardu
  • Nestabilní angina pectoris
  • Symptomatické onemocnění periferních cév
  • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV, jak je definováno New York Heart Association
  • Historie chlopenní dysfunkce na echokardiogramu s výjimkou lehké chlopenní dysfunkce
  • Známá srdeční metastáza
• cerebrovaskulární příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců; pacienti, kteří jsou léčeni pro plicní embolii (PE) a/nebo DVT diagnostikovanou během posledních 6 měsíců jinými látkami než warfarin, mohou do studie vstoupit
• Předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před první dávkou studovaného léku a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu
• Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy
• pacient s infekcí hepatitidou B a/nebo hepatitidou C; do studie jsou vhodní pacienti s laboratorním průkazem clearance viru hepatitidy B (HBV).
• Pacient s malignitou v anamnéze jinou než kompletně resekovaný nemelanomatózní kožní karcinom nebo úspěšně léčený in situ karcinom do 5 let od zařazení do studie

• Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou ovlivnit absorpci studovaných léčiv, včetně, ale bez omezení na:

  • Malabsorpční syndrom
  • Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva