Dabrafenib et chlorhydrate de pazopanib dans le traitement des patients atteints de tumeurs malignes avancées

Critère d'intégration:

• Avoir une tumeur maligne confirmée histologiquement ou cytologiquement avancée, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standards n'existent pas ou ne sont plus efficaces
• Les tumeurs doivent porter la mutation BRAF

• Thérapies antérieures :

  • Il n'y a pas de limite aux régimes cytotoxiques antérieurs
  • Pas plus de trois régimes antérieurs d'inhibiteurs de la tyrosine kinase sont autorisés ; l'utilisation antérieure de pazopanib et/ou d'inhibiteur dabrafenib n'est pas autorisée ; l'utilisation antérieure de vémurafénib et de sorafénib est autorisée
  • Les patients ne doivent pas avoir reçu de chimiothérapie systémique, d'immunothérapie, de thérapie biologique ou de radiothérapie dans les 4 semaines suivant l'étude
  • Les événements indésirables liés à un traitement antérieur spécifique à la tumeur doivent avoir été résolus à =< grade 1 avant l'inscription à l'étude, à l'exception de l'alopécie
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Espérance de vie supérieure à 12 semaines
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 X 10^9/L ; pour les patients (pts) atteints de leucémie à tricholeucocytes, ANC >= 1 X 10^9/L est requis
• Hémoglobine >= 9 g/dL (5,6 mmol/L); pour les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, une hémoglobine >= 8 g/dL est requise
• Plaquettes >= 100 X 10^9/L ; pour les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, des plaquettes >= 75 X 10^9/L sont requises
• Rapport international normalisé (INR) = < 1,2 X limite supérieure de la normale (LSN) ; les sujets recevant un traitement anticoagulant avec de la warfarine ne sont pas éligibles
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) =< 1,2 X LSN
• Bilirubine totale =< 1,5 X LSN ; les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) supérieures à 1,0 x LSN ne sont pas autorisées
• ALT et AST = < 2,5 X LSN ; les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'AST/ALT au-dessus de 1,0 x LSN ne sont pas autorisées
• Créatinine sérique =< 1,5 x LSN (=< 133 umol/L)
• Rapport protéines urinaires/créatinine (CUP ; approprié) < 1 ; si UPC >= 1, alors une protéine urinaire de 24 heures doit être évaluée ; les sujets doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures < 1 g pour être éligibles ; l'utilisation d'une bandelette urinaire pour l'évaluation de la fonction rénale n'est pas acceptable
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= limite inférieure institutionnelle de la normale
• Les effets du dabrafenib sur le fœtus humain en développement sont inconnus ; le pazopanib appartient au groupe de facteurs de risque de grossesse D (des effets indésirables ont été observés dans les études animales) ; pour ces raisons, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude ; si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant ; les hommes traités ou inscrits à ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant toute la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration de dabrafenib et de pazopanib
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Capacité à avaler des médicaments oraux et à tenir un journal de pilules

Critère d'exclusion:

• Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines avant l'inscription à l'étude
• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux
• Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non traitées ; les patients sous corticoïdes à dose stable depuis plus d'1 mois ou sans corticoïdes depuis 2 semaines peuvent être recrutés ; les médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques ne sont pas autorisés ; le dépistage par imagerie du système nerveux central (SNC) (tomographie informatisée [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) n'est requis que si cela est cliniquement indiqué
• Patients ayant des antécédents connus de déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD); les patients présentant un déficit en G6PD sont exclus des essais cliniques car ils peuvent développer une anémie hémolytique non immunitaire en réponse au dabafenib, qui contient un sulfamide, un facteur de risque potentiel pour les sujets présentant ce déficit
• Les patients prenant des médicaments interdits dans les 7 jours suivant leur entrée dans l'étude seront exclus en raison d'interactions graves potentielles avec le dabafenib ; les patients prenant des doses thérapeutiques de warfarine ne seront pas autorisés à participer à l'étude en raison d'interactions médicamenteuses potentielles (les patients sous warfarine prophylactique à faible dose sont autorisés)
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le dabrafenib est un agent expérimental dont la tératogénicité est inconnue et parce que le pazopanib appartient au groupe de facteurs de risque de grossesse D (des effets indésirables ont été observés dans les études animales) ; étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère par le dabrafenib et le pazopanib, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée avec ces agents
• Les patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral combiné sont exclus en raison des interactions pharmacocinétiques possibles du traitement antirétroviral hautement actif (HAART) avec le dabrafenib et le pazopanib ; en outre, ces patients sont exposés à un risque accru d'infections mortelles lorsqu'ils sont traités par un traitement anti-médullaire ; des études appropriées seront entreprises chez les patients recevant un traitement antirétroviral combiné, le cas échéant
• Hypertension mal contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique [TA] >= 140 et/ou une pression artérielle diastolique >= 90) mesurée à plusieurs reprises et ne répondant pas aux antihypertenseurs ; Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude et pendant l'étude si nécessaire ; La TA doit être réévaluée à deux reprises espacées d'au moins 1 heure ; à chacune de ces occasions, les valeurs moyennes systolique (S)BP/diastolique (D)BP (sur 3 lectures) doivent être < 140/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude
• Prolongation de l'intervalle QT corrigé de la fréquence cardiaque (QTc) > 480 ms (selon la formule de Bazett)

• Antécédents d'au moins une des maladies cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

  • Angioplastie cardiaque ou stenting
  • Infarctus du myocarde
  • Une angine instable
  • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association
  • Antécédents de dysfonctionnement valvulaire à l'échocardiogramme à l'exclusion d'un dysfonctionnement valvulaire léger
  • Métastases cardiaques connues
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois ; les patients traités pour une embolie pulmonaire (EP) et/ou une TVP diagnostiquée au cours des 6 derniers mois avec des agents autres que la warfarine sont autorisés à participer à l'étude
• Chirurgie majeure ou traumatisme antérieur dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère non cicatrisant
• Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique
• Patient infecté par l'hépatite B et/ou l'hépatite C ; les patients présentant des preuves de laboratoire de l'élimination du virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles pour l'essai
• Patient ayant des antécédents de malignité autre qu'un carcinome cutané non mélanomateux complètement réséqué ou un carcinome in situ traité avec succès dans les 5 ans suivant l'inscription à l'étude

• Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption des médicaments à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Syndrome de malabsorption
  • Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle