Дабрафениб и пазопаниб гидрохлорид в лечении пациентов с распространенными злокачественными опухолями

Критерии включения:

• Должен иметь гистологически или цитологически подтвержденную злокачественную опухоль, которая прогрессирует, метастазирует или нерезектабельна и для которой стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны.
• Опухоли должны нести мутацию BRAF

• Предшествующая терапия:

  • Нет ограничений на предшествующие цитотоксические режимы
  • Допускается не более трех предшествующих режимов приема ингибиторов тирозинкиназы; не допускается предшествующее применение пазопаниба и/или ингибитора дабрафениба; допускается предварительное применение вемурафениба и сорафениба
  • Пациенты не должны получать системную химиотерапию, иммунотерапию, биологическую терапию или лучевую терапию в течение 4 недель исследования.
  • Нежелательные явления, связанные с предшествующей опухолеспецифической терапией, должны быть разрешены до степени =< 1 до включения в исследование, за исключением алопеции.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 60%)
• Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 X 10^9/л; для пациентов (pts) с волосатоклеточным лейкозом требуется ANC >= 1 X 10^9/л
• Гемоглобин >= 9 г/дл (5,6 ммоль/л); для пациентов с волосатоклеточным лейкозом требуется гемоглобин >= 8 г/дл
• Тромбоциты >= 100 X 10^9/л; для пациентов с волосатоклеточным лейкозом требуется тромбоциты >= 75 X 10^9/л
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,2 X верхняя граница нормы (ВГН); субъекты, получающие антикоагулянтную терапию варфарином, не подходят
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,2 х ВГН
• Общий билирубин = < 1,5 X ВГН; одновременное повышение уровня билирубина и аспартатаминотрансферазы (АСТ)/аланинаминотрансферазы (АЛТ) выше 1,0 x ВГН не допускается.
• АЛТ и АСТ = < 2,5 X ВГН; одновременное повышение уровня билирубина и АСТ/АЛТ более 1,0 x ВГН не допускается.
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ВГН (= < 133 мкмоль/л)
• Отношение белка мочи к креатинину (UPC; соответствует) < 1; если UPC >= 1, то необходимо оценить белок мочи за 24 часа; субъекты должны иметь 24-часовое значение белка мочи < 1 г, чтобы иметь право; использование тест-полосок для мочи для оценки функции почек недопустимо.
• Фракция выброса левого желудочка > = установленная нижняя граница нормы
• Воздействие дабрафениба на развивающийся плод человека неизвестно; пазопаниб относится к группе факторов риска беременности D (нежелательные эффекты наблюдались в исследованиях на животных); по этим причинам женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу; мужчины, получающие лечение или включенные в этот протокол, также должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до исследования, в течение всего периода участия в исследовании и через 4 месяца после завершения приема дабрафениба и пазопаниба.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Способность проглатывать пероральные лекарства и вести дневник приема лекарств

Критерий исключения:

• Пациенты, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 4 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не оправился от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до включения в исследование.
• Пациенты, получающие любые другие исследуемые агенты
• Пациенты с симптоматическими нелеченными метастазами в головной мозг; могут быть включены пациенты, получающие стабильную дозу кортикостероидов более 1 месяца или не принимающие кортикостероиды в течение 2 недель; противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, не допускаются; скрининг с визуализацией центральной нервной системы (ЦНС) (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]) требуется только при наличии клинических показаний
• Пациенты с известной историей дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G6PD); пациенты с дефицитом G6PD исключаются из клинических испытаний, поскольку у них может развиться неиммунная гемолитическая анемия в ответ на дабафениб, который содержит сульфаниламид, потенциальный фактор риска для субъектов с этим дефицитом.
• Пациенты, принимающие запрещенные препараты в течение 7 дней после включения в исследование, будут исключены из-за возможных серьезных взаимодействий с дабафенибом; пациенты, принимающие терапевтические дозы варфарина, не будут допущены к участию в исследовании из-за возможного лекарственного взаимодействия (допускаются пациенты, принимающие низкие дозы варфарина с профилактической целью)
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку дабрафениб является исследуемым препаратом с неизвестной тератогенностью и поскольку пазопаниб относится к группе факторов риска беременности D (в исследованиях на животных наблюдались побочные эффекты); поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери дабрафенибом и пазопанибом, грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится этими препаратами.
• Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, исключаются из-за возможного фармакокинетического взаимодействия высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) с дабрафенибом и пазопанибом; кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией; соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое артериальное давление [АД] >= 140 и/или диастолическое артериальное давление >= 90), измеряемая более одного раза и не отвечающая на антигипертензивные средства; Примечание: начало или корректировка антигипертензивных препаратов разрешены до включения в исследование и, при необходимости, во время исследования; АД необходимо повторно оценивать дважды с промежутком не менее 1 часа; в каждом из этих случаев средние значения систолического (С)АД/диастолического (Д)АД (из 3 показаний) должны быть <140/90 мм рт.ст., чтобы субъект имел право на участие в исследовании.
• Удлинение интервала QT с поправкой на частоту сердечных сокращений (QTc) > 480 мс (по формуле Базетта)

• История по крайней мере одного из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

  • Кардиальная ангиопластика или стентирование
  • Инфаркт миокарда
  • Нестабильная стенокардия
  • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
  • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.
  • История клапанной дисфункции на эхокардиограмме, исключая легкую клапанную дисфункцию
  • Известные метастазы в сердце
• История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), тромбоэмболию легочной артерии или нелеченный тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев; к участию в исследовании допускаются пациенты, которые лечатся от легочной эмболии (ТЭЛА) и/или ТГВ, диагностированных в течение последних 6 месяцев с помощью агентов, отличных от варфарина.
• Предшествующая серьезная операция или травма в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы
• Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза
• Пациент с инфекцией гепатита В и/или гепатита С; пациенты с лабораторным подтверждением элиминации вируса гепатита В (ВГВ) имеют право на участие в исследовании.
• Пациент со злокачественной опухолью в анамнезе, отличной от полностью удаленной немеланомной карциномы кожи, или успешно пролеченной карциномой in situ в течение 5 лет после включения в исследование.

• Клинически значимые желудочно-кишечные расстройства, которые могут повлиять на всасывание исследуемых препаратов, включая, но не ограничиваясь:

  • Синдром мальабсорбции
  • Большая резекция желудка или тонкой кишки