Dabrafenib y clorhidrato de pazopanib en el tratamiento de pacientes con tumores malignos avanzados

Criterios de inclusión:

• Debe tener un tumor maligno confirmado histológica o citológicamente que sea avanzado, metastásico o irresecable y para el cual las medidas curativas o paliativas estándar no existan o ya no sean efectivas
• Los tumores deben portar la mutación BRAF

• Terapias previas:

  • No hay límite para los regímenes citotóxicos anteriores
  • No se permiten más de tres regímenes previos de inhibidores de la tirosina quinasa; no se permite el uso previo de pazopanib y/o inhibidor dabrafenib; se permite el uso previo de vemurafenib y sorafenib
  • Los pacientes no deben haber recibido quimioterapia sistémica, inmunoterapia, terapia biológica o radioterapia dentro de las 4 semanas posteriores al estudio.
  • Los eventos adversos relacionados con la terapia específica del tumor anterior deben haberse resuelto a = < grado 1 antes de la inscripción en el estudio, excepto por la alopecia
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Esperanza de vida superior a 12 semanas
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 X 10^9/L; para pacientes (pts) con leucemia de células pilosas, se requiere ANC >= 1 X 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L); para pacientes con leucemia de células pilosas, se requiere hemoglobina >= 8 g/dL
• Plaquetas >= 100 X 10^9/L; para pacientes con leucemia de células pilosas, se requieren plaquetas >= 75 X 10^9/L
• Relación internacional normalizada (INR) = < 1,2 X límite superior de la normalidad (LSN); los sujetos que reciben terapia anticoagulante con warfarina no son elegibles
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,2 X LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN; no se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT) por encima de 1,0 x ULN
• ALT y AST =< 2,5 X LSN; no se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima de 1,0 x ULN
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN (=< 133 umol/L)
• Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC; apropiada) < 1; si UPC >= 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas; los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas < 1 g para ser elegibles; No es aceptable el uso de tira reactiva de orina para la evaluación de la función renal.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo >= límite inferior normal institucional
• Se desconocen los efectos de dabrafenib en el feto humano en desarrollo; pazopanib pertenece al grupo D de factores de riesgo de embarazo (se observaron efectos adversos en estudios con animales); por estas razones, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de dabrafenib y pazopanib
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Capacidad para tragar medicamentos orales y llevar un diario de pastillas

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes de la inscripción en el estudio
• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación
• Pacientes con metástasis cerebrales sintomáticas no tratadas; pueden inscribirse pacientes que reciben una dosis estable de corticosteroides durante más de 1 mes o sin corticosteroides durante 2 semanas; no se permiten los medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas; Se requieren pruebas de detección con imágenes del sistema nervioso central (SNC) (tomografía computarizada [TC] o imágenes por resonancia magnética [IRM]) solo si están clínicamente indicadas
• Pacientes con antecedentes conocidos de deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD); los pacientes con deficiencia de G6PD están excluidos de los ensayos clínicos porque pueden desarrollar anemia hemolítica no inmune en respuesta al dabafenib, que contiene una sulfonamida, un factor de riesgo potencial para los sujetos con esta deficiencia
• Los pacientes que tomen medicamentos prohibidos dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio serán excluidos debido a posibles interacciones graves con dabafenib; los pacientes que toman dosis terapéuticas de warfarina no podrán participar en el estudio debido a posibles interacciones farmacológicas (los pacientes que toman dosis bajas profilácticas de warfarina están permitidos)
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque dabrafenib es un agente en investigación con teratogenicidad desconocida y porque pazopanib pertenece al grupo D de factores de riesgo de embarazo (se observaron efectos adversos en estudios con animales); Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con dabrafenib y pazopanib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con estos agentes.
• Los pacientes positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral combinada están excluidos debido a las posibles interacciones farmacocinéticas de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA) con dabrafenib y pazopanib; además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando reciben tratamiento supresor de la médula ósea; se llevarán a cabo estudios apropiados en pacientes que reciben terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado
• Hipertensión mal controlada (definida como presión arterial sistólica [PA] >= 140 y/o PA diastólica >= 90) medida en más de una ocasión y que no responde a los antihipertensivos; Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio y durante el estudio si es necesario; La PA debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora; en cada una de estas ocasiones, los valores medios de PA sistólica (S)/PA diastólica (D) (de 3 lecturas) deben ser < 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio
• Prolongación del intervalo QT corregido por frecuencia cardíaca (QTc) > 480 mseg (usando la fórmula de Bazett)

• Antecedentes de al menos una de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

  • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
  • Infarto de miocardio
  • angina inestable
  • Enfermedad vascular periférica sintomática
  • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association
  • Antecedentes de disfunción valvular en el ecocardiograma, excluyendo disfunción valvular leve
  • Metástasis cardiaca conocida
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses; los pacientes que están siendo tratados por embolia pulmonar (EP) y/o TVP diagnosticados en los últimos 6 meses con agentes distintos a la warfarina pueden participar en el estudio
• Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza
• Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
• Paciente con infección por hepatitis B y/o hepatitis C; los pacientes con evidencia de laboratorio de eliminación del virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles para el ensayo
• Paciente con antecedentes de malignidad que no sea carcinoma de piel no melanomamatoso resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito dentro de los 5 años posteriores a la inscripción en el estudio

• Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden afectar la absorción de los medicamentos del estudio, incluidas, entre otras, las siguientes:

  • Síndrome de malabsorción
  • Resección mayor del estómago o del intestino delgado