Chlorowodorek dabrafenibu i pazopanibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi

Kryteria przyjęcia:

• Musi mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego nowotworu złośliwego, który jest zaawansowany, przerzutowy lub nieoperacyjny i dla którego nie istnieją standardowe środki lecznicze lub paliatywne lub nie są już skuteczne
• Guzy muszą być nosicielami mutacji BRAF

• Wcześniejsze terapie:

  • Nie ma ograniczeń co do wcześniejszych schematów cytotoksycznych
  • Dozwolone są nie więcej niż trzy wcześniejsze schematy podawania inhibitorów kinazy tyrozynowej; niedozwolone jest wcześniejsze stosowanie pazopanibu i/lub inhibitora dabrafenibu; dozwolone jest wcześniejsze stosowanie wemurafenibu i sorafenibu
  • Pacjenci nie mogą otrzymywać ogólnoustrojowej chemioterapii, immunoterapii, terapii biologicznej ani radioterapii w ciągu 4 tygodni badania
  • Zdarzenia niepożądane związane z wcześniejszą terapią specyficzną dla nowotworu musiały zostać rozwiązane do =< stopnia 1 przed włączeniem do badania, z wyjątkiem łysienia
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Oczekiwana długość życia powyżej 12 tygodni
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/l; dla pacjentów (pts) z białaczką włochatokomórkową wymagane ANC >= 1 X 10^9/L
• Hemoglobina >= 9 g/dl (5,6 mmol/l); w przypadku pacjentów z białaczką włochatokomórkową wymagane jest stężenie hemoglobiny >= 8 g/dl
• płytki krwi >= 100 X 10^9/l; dla chorych na białaczkę włochatokomórkową wymagana liczba płytek krwi >= 75 X 10^9/L
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,2 X górna granica normy (GGN); pacjenci otrzymujący leczenie przeciwzakrzepowe warfaryną nie kwalifikują się
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,2 X GGN
• Bilirubina całkowita =< 1,5 X GGN; jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i aminotransferazy asparaginianowej (AST)/aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej 1,0 x GGN jest niedozwolone
• AlAT i AspAT = < 2,5 X GGN; jednoczesne zwiększenie stężenia bilirubiny i AST/ALT powyżej 1,0 x GGN jest niedozwolone
• Kreatynina w surowicy =< 1,5 x GGN (=< 133 umol/l)
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC; odpowiedni) < 1; jeśli UPC >= 1, należy ocenić białko w 24-godzinnym moczu; osoby muszą mieć 24-godzinną wartość białka w moczu < 1 g, aby się zakwalifikować; używanie paskowego wskaźnika poziomu moczu do oceny czynności nerek jest niedopuszczalne
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= dolna granica normy obowiązująca w danej placówce
• Wpływ dabrafenibu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany; pazopanib należy do grupy czynników ryzyka ciąży D (działania niepożądane obserwowano w badaniach na zwierzętach); z tych powodów kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas udziału w badaniu; jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży, podczas gdy ona lub jej partner uczestniczy w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego; mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały czas trwania badania i 4 miesiące po zakończeniu podawania dabrafenibu i pazopanibu
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Umiejętność połykania leków doustnych i prowadzenia dziennika pigułek

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy przeszli chemioterapię lub radioterapię w ciągu 4 tygodni (6 tygodni w przypadku nitrozomocznika lub mitomycyny C) przed włączeniem do badania lub ci, którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie przed włączeniem do badania
• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane
• Pacjenci z objawowymi, nieleczonymi przerzutami do mózgu; pacjenci, którzy przyjmują stałą dawkę kortykosteroidów przez ponad 1 miesiąc lub nie przyjmują kortykosteroidów przez 2 tygodnie, mogą zostać włączeni do badania; leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy są niedozwolone; badanie przesiewowe z obrazowaniem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (tomografia komputerowa [CT] lub obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego [MRI]) jest wymagane tylko w przypadku wskazań klinicznych
• Pacjenci ze stwierdzonym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD) w wywiadzie; pacjenci z niedoborem G6PD są wykluczani z badań klinicznych, ponieważ może u nich rozwinąć się nieimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna w odpowiedzi na dabafenib, który zawiera sulfonamid, potencjalny czynnik ryzyka dla osób z tym niedoborem
• Pacjenci przyjmujący leki zabronione w ciągu 7 dni przed przystąpieniem do badania zostaną wykluczeni ze względu na potencjalne poważne interakcje z dabafenibem; pacjenci przyjmujący terapeutyczne dawki warfaryny nie zostaną dopuszczeni do badania ze względu na potencjalne interakcje lekowe (dopuszcza się pacjentów przyjmujących profilaktycznie małą dawkę warfaryny)
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Kobiety w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ dabrafenib jest lekiem badanym o nieznanym działaniu teratogennym, a pazopanib należy do grupy D czynników ryzyka ciąży (działania niepożądane obserwowano w badaniach na zwierzętach); ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią wtórnych do leczenia matki dabrafenibem i pazopanibem, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona tymi lekami
• Pacjenci z zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są wykluczeni ze względu na możliwe interakcje farmakokinetyczne wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) z dabrafenibem i pazopanibem; ponadto ci pacjenci są narażeni na zwiększone ryzyko śmiertelnych infekcji, gdy są leczeni terapią hamującą czynność szpiku; odpowiednie badania zostaną przeprowadzone u pacjentów otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową, jeśli jest to wskazane
• Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (określane jako skurczowe ciśnienie krwi [BP] >= 140 i/lub rozkurczowe BP >= 90) mierzone więcej niż jeden raz i niereagujące na leki przeciwnadciśnieniowe; Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed rozpoczęciem badania iw trakcie badania, jeśli jest to wymagane; BP należy ponownie ocenić dwukrotnie w odstępie co najmniej 1 godziny; w każdym z tych przypadków średnie wartości skurczowego (S)BP/rozkurczowego (D)BP (z 3 odczytów) muszą wynosić < 140/90 mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania
• Wydłużenie odstępu QT skorygowanego o częstość akcji serca (QTc) > 480 ms (za pomocą wzoru Bazetta)

• Historia co najmniej jednego z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

  • Angioplastyka serca lub stentowanie
  • Zawał mięśnia sercowego
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Objawowa choroba naczyń obwodowych
  • Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association
  • Historia dysfunkcji zastawek w badaniu echokardiograficznym z wyłączeniem łagodnej dysfunkcji zastawek
  • Znany przerzut do serca
• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy; do badania mogą zostać włączeni pacjenci leczeni z powodu zatorowości płucnej (ZP) i/lub ZŻG zdiagnozowanej w ciągu ostatnich 6 miesięcy za pomocą leków innych niż warfaryna
• Przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia
• Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej
• Pacjent z wirusowym zapaleniem wątroby typu B i/lub wirusowym zapaleniem wątroby typu C; do badania kwalifikują się pacjenci z laboratoryjnymi potwierdzonymi klirensami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV).
• Pacjent z nowotworem złośliwym innym niż całkowicie usunięty nieczerniakowy rak skóry w wywiadzie lub skutecznie leczony rak in situ w ciągu 5 lat od włączenia do badania

• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, które mogą wpływać na wchłanianie badanych leków, w tym między innymi:

  • Zespół złego wchłaniania
  • Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego