Dabrafenib e Pazopanib cloridrato nel trattamento di pazienti con tumori maligni avanzati

Criterio di inclusione:

• Deve avere un tumore maligno confermato istologicamente o citologicamente che è avanzato, metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• I tumori devono portare la mutazione BRAF

• Terapie precedenti:

  • Non vi è alcun limite ai precedenti regimi citotossici
  • Non sono consentiti più di tre regimi precedenti di inibitori della tirosina chinasi; non è consentito l'uso precedente di pazopanib e/o dell'inibitore dabrafenib; è consentito l'uso precedente di vemurafenib e sorafenib
  • I pazienti non devono aver ricevuto chemioterapia sistemica, immunoterapia, terapia biologica o radioterapia entro 4 settimane dallo studio
  • Gli eventi avversi correlati alla precedente terapia specifica per il tumore devono essere stati risolti a = < grado 1 prima dell'arruolamento nello studio, ad eccezione dell'alopecia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 12 settimane
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 X 10^9/L; per i pazienti (pz) con leucemia a cellule capellute, è richiesta ANC >= 1 X 10^9/L
• Emoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L); per pazienti con leucemia a cellule capellute è richiesta un'emoglobina >= 8 g/dL
• Piastrine >= 100 X 10^9/L; per i pazienti con leucemia a cellule capellute, sono richieste piastrine >= 75 X 10^9/L
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,2 X limite superiore della norma (ULN); non sono ammissibili i soggetti in terapia anticoagulante con warfarin
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Bilirubina totale =< 1,5 X ULN; non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 1,0 x ULN
• ALT e AST =< 2,5 X ULN; non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,0 x ULN
• Creatinina sierica =< 1,5 x ULN (=< 133 umol/L)
• Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC; appropriato) < 1; se UPC >= 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore; i soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore < 1 g per essere idonei; l'uso del dipstick urinario per la valutazione della funzionalità renale non è accettabile
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= limite inferiore istituzionale della norma
• Gli effetti di dabrafenib sul feto umano in via di sviluppo non sono noti; pazopanib appartiene al gruppo di fattori di rischio di gravidanza D (negli studi sugli animali sono stati osservati effetti avversi); per questi motivi, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante; gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono anche accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di dabrafenib e pazopanib
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Capacità di ingerire farmaci per via orale e tenere un diario delle pillole

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 4 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non trattate; possono essere arruolati pazienti che assumono una dose stabile di corticosteroidi per più di 1 mese o che non assumono corticosteroidi per 2 settimane; non sono ammessi farmaci antiepilettici induttori enzimatici; lo screening con imaging del sistema nervoso centrale (SNC) (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) è richiesto solo se clinicamente indicato
• Pazienti con una storia nota di deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD); i pazienti con deficit di G6PD sono esclusi dagli studi clinici perché possono sviluppare anemia emolitica non immunitaria in risposta al dabafenib, che contiene una sulfamidica, un potenziale fattore di rischio per i soggetti con questo deficit
• I pazienti che assumono farmaci proibiti entro 7 giorni dall'inizio dello studio saranno esclusi a causa di potenziali gravi interazioni con dabafenib; i pazienti che assumono dosi terapeutiche di warfarin non saranno ammessi allo studio a causa di potenziali interazioni farmacologiche (sono ammessi pazienti in trattamento profilattico con warfarin a basso dosaggio)
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché dabrafenib è un agente sperimentale con teratogenicità sconosciuta e perché pazopanib appartiene al gruppo di fattori di rischio di gravidanza D (negli studi sugli animali sono stati osservati effetti avversi); poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con dabrafenib e pazopanib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con questi agenti
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi a causa delle possibili interazioni farmacocinetiche della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) con dabrafenib e pazopanib; inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo; studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato
• Ipertensione scarsamente controllata (definita come pressione arteriosa sistolica [PA] >= 140 e/o PA diastolica >= 90) misurata in più di un'occasione e non responsiva agli antipertensivi; Nota: l'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dell'ingresso nello studio e durante lo studio, se necessario; La PA deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 1 ora; in ciascuna di queste occasioni, i valori medi di sistolica (S) PA/diastolica (D) PA (di 3 letture) devono essere < 140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio
• Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) > 480 msec (utilizzando la formula di Bazett)

• Anamnesi di almeno una delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

  • Angioplastica cardiaca o stent
  • Infarto miocardico
  • Angina instabile
  • Malattia vascolare periferica sintomatica
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association
  • Anamnesi di disfunzione valvolare all'ecocardiogramma esclusa disfunzione valvolare lieve
  • Metastasi cardiache note
• Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi; i pazienti che sono in trattamento per embolia polmonare (EP) e/o TVP diagnosticati negli ultimi 6 mesi con agenti diversi dal warfarin possono entrare nello studio
• Precedente intervento chirurgico importante o trauma entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e/o presenza di ferite, fratture o ulcere non cicatrizzanti
• Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
• Paziente con infezione da epatite B e/o epatite C; i pazienti con evidenza di laboratorio di eliminazione del virus dell'epatite B (HBV) sono eleggibili per lo studio
• Pazienti con anamnesi di neoplasia diversa dal carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo entro 5 anni dall'arruolamento nello studio

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono influenzare l'assorbimento dei farmaci in studio, inclusi ma non limitati a:

  • Sindrome da malassorbimento
  • Resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino tenue