Dabrafenib und Pazopanibhydrochlorid bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen Tumoren

Einschlusskriterien:

• Muss einen histologisch oder zytologisch bestätigten bösartigen Tumor haben, der fortgeschritten, metastasierend oder nicht resezierbar ist und für den es keine Standardheilungs- oder Palliativmaßnahmen gibt oder die nicht mehr wirksam sind
• Tumore müssen die BRAF-Mutation tragen

• Bisherige Therapien:

  • Es gibt keine Begrenzung für frühere zytotoxische Therapien
  • Es sind nicht mehr als drei vorherige Therapien mit Tyrosinkinaseinhibitoren zulässig; Eine vorherige Anwendung von Pazopanib und/oder dem Inhibitor Dabrafenib ist nicht zulässig. Eine vorherige Anwendung von Vemurafenib und Sorafenib ist zulässig
  • Die Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen nach der Studie keine systemische Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie oder Strahlentherapie erhalten haben
  • Unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit einer vorherigen tumorspezifischen Therapie müssen vor der Studieneinschreibung auf =< Grad 1 abgeklungen sein, mit Ausnahme von Alopezie
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Lebenserwartung größer als 12 Wochen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L; Für Patienten (Patienten) mit Haarzellenleukämie ist ein ANC >= 1 x 10^9/L erforderlich
• Hämoglobin >= 9 g/dl (5,6 mmol/l); Für Patienten mit Haarzell-Leukämie ist ein Hämoglobinwert von >= 8 g/dl erforderlich
• Blutplättchen >= 100 x 10^9/L; Für Patienten mit Haarzell-Leukämie sind Blutplättchen >= 75 x 10^9/L erforderlich
• International normalisiertes Verhältnis (INR) =< 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN); Probanden, die eine gerinnungshemmende Therapie mit Warfarin erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) =< 1,2 X ULN
• Gesamtbilirubin =< 1,5 x ULN; Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) über 1,0 x ULN sind nicht zulässig
• ALT und AST =< 2,5 X ULN; Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN sind nicht zulässig
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (=< 133 umol/L)
• Verhältnis von Urinprotein zu Kreatinin (UPC; angemessen) < 1; wenn UPC >= 1, muss ein 24-Stunden-Urinprotein bestimmt werden; Die Probanden müssen einen 24-Stunden-Urinproteinwert von < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein. Die Verwendung eines Urinmessstabs zur Beurteilung der Nierenfunktion ist nicht akzeptabel
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= institutionelle Untergrenze des Normalwerts
• Die Auswirkungen von Dabrafenib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt; Pazopanib gehört zur Schwangerschaftsrisikofaktorgruppe D (unerwünschte Wirkungen wurden in Tierstudien beobachtet); aus diesen Gründen müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studienteilnahme zustimmen; Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren; Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Dabrafenib- und Pazopanib-Verabreichung eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden
• Fähigkeit zum Verstehen und Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken und ein Pillentagebuch zu führen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen (6 Wochen für Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C) vor Studienbeginn eine Chemotherapie oder Strahlentherapie erhalten haben, oder Patienten, die sich nicht von unerwünschten Ereignissen aufgrund von Arzneimitteln erholt haben, die mehr als 4 Wochen vor Studieneinschluss verabreicht wurden
• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten
• Patienten mit symptomatischen, unbehandelten Hirnmetastasen; Patienten, die länger als einen Monat eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten oder zwei Wochen lang keine Kortikosteroide erhalten, können aufgenommen werden. Enzyminduzierende Antiepileptika sind nicht zugelassen; Ein Screening mittels Bildgebung des zentralen Nervensystems (ZNS) (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch indiziert ist
• Patienten mit bekanntem Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase (G6PD)-Mangel in der Vorgeschichte; Patienten mit G6PD-Mangel sind von klinischen Studien ausgeschlossen, da sie als Reaktion auf Dabafenib, das ein Sulfonamid enthält, einen potenziellen Risikofaktor für Patienten mit diesem Mangel, eine nichtimmune hämolytische Anämie entwickeln können
• Patienten, die innerhalb von 7 Tagen nach Studienbeginn verbotene Medikamente einnehmen, werden aufgrund möglicher schwerwiegender Wechselwirkungen mit Dabafenib ausgeschlossen; Patienten, die therapeutische Dosen Warfarin einnehmen, werden aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen nicht an der Studie zugelassen (Patienten, die prophylaktisch niedrig dosiertes Warfarin einnehmen, sind zugelassen).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da Dabrafenib ein Prüfpräparat mit unbekannter Teratogenität ist und Pazopanib zur Schwangerschaftsrisikofaktorgruppe D gehört (unerwünschte Wirkungen wurden in Tierversuchen beobachtet); Da nach der Behandlung der Mutter mit Dabrafenib und Pazopanib ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter mit diesen Wirkstoffen behandelt wird
• HIV-positive Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen einer hochaktiven antiretroviralen Therapie (HAART) mit Dabrafenib und Pazopanib ausgeschlossen. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer knochenmarksuppressiven Therapie behandelt werden. Bei Patienten, die bei Bedarf eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden entsprechende Studien durchgeführt
• Schlecht kontrollierte Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck [BP] >= 140 und/oder diastolischer Blutdruck >= 90), die mehr als einmal gemessen wurde und nicht auf Antihypertensiva anspricht; Hinweis: Die Einführung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studienbeginn und bei Bedarf während des Studiums zulässig. Der Blutdruck muss zweimal im Abstand von mindestens einer Stunde neu beurteilt werden; In jedem dieser Fälle müssen die mittleren systolischen (S)BP/diastolischen (D)BP-Werte (von 3 Messwerten) < 140/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt
• Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT-Intervalls (QTc) > 480 ms (unter Verwendung der Bazett-Formel)

• Vorgeschichte von mindestens einer der folgenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

  • Kardiale Angioplastie oder Stenting
  • Herzinfarkt
  • Instabile Angina pectoris
  • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
  • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition der New York Heart Association
  • Vorgeschichte einer Klappenfunktionsstörung im Echokardiogramm mit Ausnahme einer leichten Klappenfunktionsstörung
  • Bekannte Herzmetastasen
• Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate; An der Studie dürfen Patienten teilnehmen, die wegen einer Lungenembolie (LE) und/oder TVT, bei deren Diagnose innerhalb der letzten 6 Monate ein anderer Wirkstoff als Warfarin verabreicht wurde, behandelt werden
• Vorherige größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorliegen einer nicht heilenden Wunde, eines Bruchs oder eines Geschwürs
• Hinweise auf eine aktive Blutung oder Blutungsdiathese
• Patient mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Infektion; Für die Studie sind Patienten geeignet, bei denen im Labor eine Clearance des Hepatitis-B-Virus (HBV) nachgewiesen wurde
• Patient mit anderen bösartigen Erkrankungen in der Vorgeschichte als vollständig reseziertem nicht-melanomatösem Hautkarzinom oder erfolgreich behandeltem In-situ-Karzinom innerhalb von 5 Jahren nach Studieneinschluss

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die die Absorption der Studienmedikamente beeinträchtigen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Große Resektion des Magens oder Dünndarms