Dabrafenib og Pazopanib Hydrochloride i behandling av pasienter med avanserte ondartede svulster

Inklusjonskriterier:

• Må ha en histologisk eller cytologisk bekreftet ondartet svulst som er fremskreden, metastatisk eller ikke-opererbar og som standard kurative eller palliative tiltak ikke eksisterer eller ikke lenger er effektive for
• Tumorer må bære BRAF-mutasjonen

• Tidligere terapier:

  • Det er ingen grense for tidligere cytotoksiske regimer
  • Ikke mer enn tre tidligere kurer med tyrosinkinasehemmere er tillatt; tidligere bruk av pazopanib og/eller hemmer dabrafenib er ikke tillatt; tidligere bruk av vemurafenib og sorafenib er tillatt
  • Pasienter må ikke ha mottatt systemisk kjemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålebehandling innen 4 uker etter studien
  • Bivirkninger relatert til tidligere tumorspesifikk behandling må ha blitt løst til =< grad 1 før studieregistrering bortsett fra alopecia
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levealder over 12 uker
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 X 10^9/L; for pasienter (poeng) med hårcelleleukemi, kreves ANC >= 1 X 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL (5,6 mmol/L); for pkt med hårcelleleukemi kreves hemoglobin >= 8 g/dL
• Blodplater >= 100 X 10^9/L; for pkt med hårcelleleukemi kreves blodplater >= 75 X 10^9/L
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) =< 1,2 X øvre normalgrense (ULN); forsøkspersoner som får antikoagulantbehandling med warfarin er ikke kvalifisert
• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,2 X ULN
• Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN; Samtidig økning i bilirubin og aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) over 1,0 x ULN er ikke tillatt
• ALT og AST =< 2,5 X ULN; Samtidige økninger i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN er ikke tillatt
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (=< 133 umol/L)
• Urinprotein til kreatinin-forhold (UPC; passende) < 1; hvis UPC >= 1, må et 24-timers urinprotein vurderes; forsøkspersoner må ha en 24-timers urinproteinverdi < 1 g for å være kvalifisert; bruk av urinpeilepinne for nyrefunksjonsvurdering er ikke akseptabelt
• Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon >= institusjonell nedre normalgrense
• Effekten av dabrafenib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent; pazopanib tilhører risikofaktorgruppen D for graviditet (bivirkninger ble observert i dyrestudier); av disse grunner må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og så lenge studiedeltakelsen varer; dersom en kvinne blir gravid eller mistenker at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart; menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også godta å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av dabrafenib og pazopanib
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Evne til å svelge orale medisiner og føre en pilledagbok

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har hatt kjemoterapi eller strålebehandling innen 4 uker (6 uker for nitrosoureas eller mitomycin C) før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker før studieregistrering
• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler
• Pasienter med symptomatiske, ubehandlede hjernemetastaser; pasienter som er på en stabil dose av kortikosteroider i mer enn 1 måned eller uten kortikosteroider i 2 uker kan bli registrert; enzyminduserende antiepileptika er ikke tillatt; screening med sentralnervesystem (CNS) avbildning (datastyrt tomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRI]) er kun nødvendig hvis det er klinisk indisert
• Pasienter med en kjent historie med glukose-6-fosfatdehydrogenase (G6PD) mangel; Pasienter med G6PD-mangel ekskluderes fra kliniske studier fordi de kan utvikle ikke-immun hemolytisk anemi som respons på dabafenib, som inneholder et sulfonamid, en potensiell risikofaktor for personer med denne mangelen
• Pasienter som tar forbudte medisiner innen 7 dager etter å ha startet studien vil bli ekskludert på grunn av potensielle alvorlige interaksjoner med dabafenib; Pasienter som tar terapeutiske doser warfarin vil ikke bli tillatt i studien på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner (pasienter på profylaktisk lavdose warfarin er tillatt)
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi dabrafenib er et undersøkelsesmiddel med ukjent teratogenisitet og fordi pazopanib tilhører risikofaktorgruppe D for graviditet (bivirkninger ble observert i dyrestudier); fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med dabrafenib og pazopanib, bør ammingen avbrytes hvis moren behandles med disse midlene
• Humant immunsviktvirus (HIV)-positive pasienter på antiretroviral kombinasjonsterapi er ekskludert på grunn av mulige farmakokinetiske interaksjoner av høyaktiv antiretroviral terapi (HAART) med dabrafenib og pazopanib; i tillegg har disse pasientene økt risiko for dødelige infeksjoner når de behandles med margsuppressiv terapi; passende studier vil bli utført hos pasienter som får antiretroviral kombinasjonsbehandling når indisert
• Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk [BP] >= 140 og/eller diastolisk blodtrykk >= 90) målt ved mer enn én anledning og ikke reagerer på antihypertensiva; Merk: Start eller justering av antihypertensive medisin(er) er tillatt før studiestart og under studiet hvis nødvendig; BP må revurderes ved to anledninger med minimum 1 time atskilt; ved hver av disse anledningene må de gjennomsnittlige systoliske (S)BP/diastoliske (D)BP-verdiene (av 3 målinger) være < 140/90 mmHg for at et forsøksperson skal være kvalifisert for studien
• Forlengelse av hjertefrekvenskorrigert QT-intervall (QTc) > 480 msek (ved bruk av Bazetts formel)

• Anamnese med minst én av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene:

  • Kardial angioplastikk eller stenting
  • Hjerteinfarkt
  • Ustabil angina
  • Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
  • Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, som definert av New York Heart Association
  • Anamnese med valvulær dysfunksjon på ekkokardiogram unntatt mild klaffedysfunksjon
  • Kjent hjertemetastaser
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inkludert forbigående iskemisk angrep (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene; Pasienter som blir behandlet for lungeemboli (PE) og/eller DVT diagnostisert i løpet av de siste 6 månedene med andre midler enn warfarin får delta i studien
• Tidligere større operasjoner eller traumer innen 28 dager før første dose av studiemedikamentet og/eller tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
• Pasient med hepatitt B og/eller hepatitt C-infeksjon; Pasienter med laboratoriebevis for hepatitt B-virus (HBV)-clearance er kvalifisert for studien
• Pasient med annen malignitet i anamnesen enn fullstendig resekert ikke-melanomatøst hudkarsinom eller vellykket behandlet in situ karsinom innen 5 år etter studieregistrering

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter som kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentene inkludert, men ikke begrenset til:

  • Malabsorpsjonssyndrom
  • Større reseksjon av magen eller tynntarmen