达拉非尼和盐酸帕唑帕尼治疗晚期恶性肿瘤患者

纳入标准：

• 必须有组织学或细胞学证实的晚期、转移性或不可切除的恶性肿瘤，并且标准治疗或姑息措施不存在或不再有效
• 肿瘤必须携带 BRAF 突变

• 既往疗法：

  • 对先前的细胞毒性方案没有限制
  • 不允许超过三种酪氨酸激酶抑制剂的既往方案；不允许先前使用帕唑帕尼和/或抑制剂达拉非尼；允许预先使用 vemurafenib 和 sorafenib
  • 患者不得在研究的 4 周内接受过全身化疗、免疫疗法、生物疗法或放射疗法
  • 除脱发外，与既往肿瘤特异性治疗相关的不良事件必须在纳入研究前解决为 =< 1 级
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• 预期寿命大于 12 周
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1.5 X 10^9/L；对于患有毛细胞白血病的患者 (pts)，需要 ANC >= 1 X 10^9/L
• 血红蛋白 >= 9 g/dL (5.6 mmol/L)；对于毛细胞白血病患者，血红蛋白 >= 8 g/dL 是必需的
• 血小板 >= 100 X 10^9/L；对于毛细胞白血病患者，血小板 >= 75 X 10^9/L 是必需的
• 国际标准化比率 (INR) =< 1.2 X 正常上限 (ULN)；接受华法林抗凝治疗的受试者不符合资格
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.2 X ULN
• 总胆红素 =< 1.5 X ULN；不允许胆红素和天冬氨酸氨基转移酶 (AST)/丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 同时升高超过 1.0 x ULN
• ALT 和 AST =< 2.5 X ULN；不允许胆红素和 AST/ALT 同时升高超过 1.0 x ULN
• 血清肌酐 =< 1.5 x ULN (=< 133 umol/L)
• 尿蛋白与肌酐比值（UPC；适当）< 1；如果 UPC >= 1，则必须评估 24 小时尿蛋白；受试者的 24 小时尿蛋白值必须 < 1 g 才有资格；使用尿液试纸评估肾功能是不可接受的
• 左心室射血分数 >= 机构正常下限
• dabrafenib 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚；帕唑帕尼属于妊娠危险因素组 D（在动物研究中观察到不良反应）；由于这些原因，有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和参与研究期间使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲）；如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生；接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、研究参与期间以及达拉非尼和帕唑帕尼给药完成后 4 个月内使用充分的避孕措施
• 能够理解并愿意签署书面知情同意书
• 能够吞咽口服药物并记药丸日记

排除标准：

• 在进入研究前 4 周内（亚硝基脲或丝裂霉素 C 为 6 周）接受过化疗或放疗的患者，或因在研究入组前 4 周以上服用药物而导致的不良事件尚未恢复的患者
• 正在接受任何其他研究药物的患者
• 有症状、未经治疗的脑转移患者；可以入组使用稳定剂量皮质类固醇超过 1 个月或停用皮质类固醇 2 周的患者；不允许使用酶诱导抗癫痫药物；只有在有临床指征时才需要进行中枢神经系统 (CNS) 成像（计算机断层扫描 [CT] 或磁共振成像 [MRI]）筛查
• 已知有 6-磷酸葡萄糖脱氢酶 (G6PD) 缺乏病史的患者；患有 G6PD 缺陷的患者被排除在临床试验之外，因为他们可能会因达巴非尼而出现非免疫性溶血性贫血，达巴非尼含有一种磺胺类药物，这是患有这种缺陷的受试者的潜在危险因素
• 进入研究后 7 天内服用违禁药物的患者将被排除在外，因为可能与达巴非尼发生严重的相互作用；由于潜在的药物相互作用，服用治疗剂量的华法林的患者将不允许参加研究（允许服用预防性低剂量华法林的患者）
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或精神疾病/会限制对研究要求的依从性的社交情况
• 孕妇被排除在本研究之外，因为达拉非尼是一种具有未知致畸性的研究药物，并且帕唑帕尼属于妊娠危险因素组 D（在动物研究中观察到不良反应）；因为母亲使用达拉非尼和帕唑帕尼治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，如果母亲接受这些药物治疗，应停止母乳喂养
• 由于高效抗逆转录病毒疗法 (HAART) 与达拉非尼和帕唑帕尼可能存在药代动力学相互作用，因此排除接受联合抗逆转录病毒疗法的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性患者；此外，这些患者在接受骨髓抑制治疗时发生致命感染的风险增加；当有指征时，将对接受联合抗逆转录病毒治疗的患者进行适当的研究
• 高血压控制不佳（定义为收缩压 [BP] >= 140 和/或舒张压 >= 90）测量超过 1 次且对抗高血压药无反应；注意：如果需要，允许在进入研究之前和研究期间开始或调整抗高血压药物； BP 必须重新评估两次，间隔至少 1 小时；在每种情况下，平均收缩压 (S)BP/舒张压 (D)BP 值（3 个读数）必须 < 140/90 mmHg 才能使受试者符合研究条件
• 心率校正 QT 间期 (QTc) 延长 > 480 毫秒（使用 Bazett 公式）

• 在过去 6 个月内至少有以下心血管疾病史之一：

  • 心脏血管成形术或支架术
  • 心肌梗塞
  • 不稳定型心绞痛
  • 有症状的外周血管疾病
  • 纽约心脏协会定义的 III 级或 IV 级充血性心力衰竭
  • 超声心动图上有瓣膜功能障碍史，不包括轻度瓣膜功能障碍
  • 已知心脏转移
• 过去6个月内有脑血管意外史，包括短暂性脑缺血发作（TIA）、肺栓塞或未经治疗的深静脉血栓形成（DVT）；允许在过去 6 个月内使用华法林以外的药物治疗肺栓塞 (PE) 和/或 DVT 的患者进入研究
• 研究药物首次给药前 28 天内曾做过大手术或外伤和/或存在任何不愈合的伤口、骨折或溃疡
• 活动性出血或出血素质的证据
• 患有乙型肝炎和/或丙型肝炎感染的患者；具有乙型肝炎病毒 (HBV) 清除实验室证据的患者有资格参加试验
• 除了完全切除的非黑色素瘤皮肤癌或在研究入组后 5 年内成功治疗的原位癌外，有恶性病史的患者

• 可能影响研究药物吸收的具有临床意义的胃肠道异常包括但不限于：

  • 吸收不良综合征
  • 胃或小肠的大切除术