Dabrafenib és pazopanib-hidroklorid előrehaladott rosszindulatú daganatos betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt rosszindulatú daganatnak kell lennie, amely előrehaladott, áttétes vagy nem reszekálható, és amelyre nem léteznek vagy már nem hatékonyak standard gyógyító vagy palliatív intézkedések
• A daganatoknak hordozniuk kell a BRAF mutációt

• Korábbi terápiák:

  • A korábbi citotoxikus kezelésekre nincs korlátozás
  • Legfeljebb három korábbi tirozin-kináz-inhibitor adagolása megengedett; a pazopanib és/vagy az inhibitor dabrafenib előzetes alkalmazása nem megengedett; a vemurafenib és a sorafenib előzetes használata megengedett
  • A betegek nem kaphatnak szisztémás kemoterápiát, immunterápiát, biológiai terápiát vagy sugárterápiát a vizsgálatot követő 4 héten belül
  • A korábbi daganatspecifikus terápiával kapcsolatos nemkívánatos eseményeket a vizsgálatba való felvétel előtt =< 1-es fokozatra kell rendezni, kivéve az alopeciát
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménystátusza =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• A várható élettartam több mint 12 hét
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/L; szőrsejtes leukémiában szenvedő betegeknél az ANC >= 1 x 10^9/l szükséges
• Hemoglobin >= 9 g/dl (5,6 mmol/l); szőrsejtes leukémiában szenvedő betegeknél a hemoglobin >= 8 g/dl szükséges
• Vérlemezkék >= 100 x 10^9/L; szőrsejtes leukémiában szenvedő betegeknél a vérlemezkék >= 75 x 10^9/l szükséges
• Nemzetközi normalizált arány (INR) =< 1,2-szerese a normál felső határának (ULN); a warfarinnal végzett antikoaguláns kezelésben részesülő alanyok nem jogosultak
• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) = < 1,2 X ULN
• Összes bilirubin = < 1,5 X ULN; a bilirubin és az aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT) egyidejű emelkedése a normálérték felső határának 1,0-szerese fölé nem megengedett
• ALT és AST = < 2,5 X ULN; a bilirubin és az AST/ALT egyidejű emelkedése 1,0-szeres ULN fölé nem megengedett
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN (=< 133 umol/L)
• A vizelet fehérje-kreatinin aránya (UPC; megfelelő) < 1; ha UPC >= 1, akkor 24 órás vizeletfehérjét kell értékelni; az alanyok 24 órás vizeletfehérje értékének < 1 g-nak kell lennie ahhoz, hogy jogosultak legyenek; vizeletmérő pálca használata a vesefunkció értékelésére nem elfogadható
• Bal kamrai ejekciós frakció >= a normál intézményi alsó határa
• A dabrafenibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert; a pazopanib a terhességi kockázati faktor D csoportjába tartozik (állatkísérletek során mellékhatásokat figyeltek meg); ezen okok miatt a fogamzóképes korban lévő nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt és a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt; ha egy nő teherbe esik vagy azt gyanítja, hogy terhes, miközben partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát; az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint a dabrafenib és a pazopanib beadása után 4 hónappal
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot
• Képes lenyelni a szájon át szedett gyógyszert, és tablettanaplót vezetni

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik 4 héten belül kemoterápiában vagy sugárterápiában részesültek (nitrozoureák vagy mitomicin C esetében 6 héten belül) a vizsgálatba való belépés előtt, vagy azok, akik nem gyógyultak fel a vizsgálatba való belépés előtt több mint 4 héttel beadott szerek okozta nemkívánatos eseményekből
• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak
• Tüneti, kezeletlen agyi metasztázisokkal rendelkező betegek; olyan betegek is bevonhatók, akik 1 hónapnál hosszabb ideig stabil dózisú kortikoszteroidot szednek, vagy 2 hétig nem szednek kortikoszteroidot; enzimindukáló epilepszia elleni szerek nem megengedettek; központi idegrendszeri (CNS) képalkotással (számítógépes tomográfia [CT] vagy mágneses rezonancia képalkotás [MRI]) végzett szűrés csak klinikailag indokolt esetben szükséges
• Olyan betegek, akiknek kórtörténetében glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz (G6PD) hiány szerepel; A G6PD-hiányban szenvedő betegeket kizárják a klinikai vizsgálatokból, mert nem immunhiányos hemolitikus anémia alakulhat ki náluk a dabafenib hatására, amely szulfonamidot tartalmaz, ami potenciális kockázati tényező az ilyen hiányban szenvedő betegek számára.
• Azokat a betegeket, akik a vizsgálatba való belépéstől számított 7 napon belül tiltott gyógyszereket szednek, kizárják a dabafenibbel való lehetséges súlyos kölcsönhatások miatt; a terápiás dózisú warfarint szedő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban a lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt (profilaktikusan kis dózisú warfarint szedő betegek is megengedettek)
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, a tünetekkel járó pangásos szívelégtelenséget, az instabil angina pectorist, a szívritmuszavart vagy a pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelmények teljesítését
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a dabrafenib egy ismeretlen teratogenitású vizsgálati szer, és mivel a pazopanib a terhességi kockázati faktor D csoportjába tartozik (állatkísérletek során mellékhatásokat figyeltek meg); mivel az anya dabrafenib- és pazopanib-kezelése miatt a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de potenciális kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelik.
• A kombinált antiretrovirális terápiában részesülő humán immundeficiencia vírus (HIV)-pozitív betegek kizárásra kerültek, mivel a rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) dabrafenibbel és pazopanibbel lehetséges farmakokinetikai kölcsönhatásba léphet; ezenkívül ezeknél a betegeknél nagyobb a halálos fertőzések kockázata, ha csontvelő-szuppresszív terápiával kezelik őket; megfelelő vizsgálatokat kell végezni a kombinált antiretrovirális terápiában részesülő betegeken, ha indokolt
• Gyengén kontrollált hipertónia (a szisztolés vérnyomás [BP] >= 140 és/vagy a diasztolés vérnyomás >= 90), több mint egy alkalommal mérve, és nem reagál a vérnyomáscsökkentőkre; Megjegyzés: A vérnyomáscsökkentő gyógyszer(ek) megkezdése vagy módosítása megengedett a vizsgálatba való belépés előtt és szükség esetén a vizsgálat alatt is; A vérnyomást két alkalommal, legalább 1 óra elteltével újra kell értékelni; minden esetben az átlagos szisztolés (S)BP/diasztolés (D)BP értékeknek (3 mérésből) < 140/90 Hgmm-nek kell lenniük ahhoz, hogy az alany jogosult legyen a vizsgálatra.
• A pulzusszámmal korrigált QT-intervallum (QTc) megnyúlása > 480 ms (Bazett képletével)

• Az elmúlt 6 hónapban az alábbi szív- és érrendszeri állapotok közül legalább egy előfordult:

  • Szív angioplasztika vagy stentelés
  • Miokardiális infarktus
  • Instabil angina
  • Tünetekkel járó perifériás érbetegség
  • III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség, a New York Heart Association meghatározása szerint
  • Az anamnézisben szereplő szívbillentyű-diszfunkció az echokardiogramon, az enyhe billentyűműködési zavar kivételével
  • Ismert szív metasztázis
• A kórelőzményben szereplő cerebrovaszkuláris baleset, beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot (TIA), tüdőembóliát vagy kezeletlen mélyvénás trombózist (DVT) az elmúlt 6 hónapban; A vizsgálatba az elmúlt 6 hónapban diagnosztizált tüdőembólia (PE) és/vagy MVT miatt nem warfarinnal kezelt betegek vehetnek részt.
• Nagy műtét vagy trauma a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül és/vagy bármilyen nem gyógyuló seb, törés vagy fekély jelenléte
• Aktív vérzés vagy vérzéses diathesis bizonyítéka
• hepatitis B és/vagy hepatitis C fertőzésben szenvedő beteg; a hepatitis B vírus (HBV) clearance laboratóriumi bizonyítékaival rendelkező betegek jogosultak a vizsgálatra
• Beteg, akinek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, kivéve a teljesen reszekált, nem melanomás bőrkarcinómát, vagy sikeresen kezelték in situ karcinómát a vizsgálatba való felvételtől számított 5 éven belül

• Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri rendellenességek, amelyek befolyásolhatják a vizsgált gyógyszerek felszívódását, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Malabszorpciós szindróma
  • A gyomor vagy a vékonybél nagy reszekciója