Dabrafenib og Pazopanib Hydrochloride til behandling af patienter med avancerede maligne tumorer

Inklusionskriterier:

• Skal have en histologisk eller cytologisk bekræftet ondartet tumor, som er fremskreden, metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken standard helbredende eller palliative foranstaltninger ikke eksisterer eller ikke længere er effektive
• Tumorer skal bære BRAF-mutationen

• Tidligere behandlinger:

  • Der er ingen grænse for tidligere cytotoksiske regimer
  • Ikke mere end tre tidligere kure med tyrosinkinaseinhibitorer er tilladt; tidligere brug af pazopanib og/eller hæmmer dabrafenib er ikke tilladt; tidligere brug af vemurafenib og sorafenib er tilladt
  • Patienter må ikke have modtaget systemisk kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålebehandling inden for 4 uger efter undersøgelsen
  • Uønskede hændelser relateret til tidligere tumorspecifik terapi skal være løst til =< grad 1 før studieindskrivning undtagen alopeci
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60 %)
• Forventet levetid større end 12 uger
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L; for patienter (pts) med hårcelleleukæmi kræves ANC >= 1 X 10^9/L
• Hæmoglobin >= 9 g/dL (5,6 mmol/L); for pts med hårcelleleukæmi kræves hæmoglobin >= 8 g/dL
• Blodplader >= 100 X 10^9/L; for pts med hårcelleleukæmi kræves blodplader >= 75 X 10^9/L
• International normaliseret ratio (INR) =< 1,2 X øvre normalgrænse (ULN); forsøgspersoner, der får antikoagulantbehandling med warfarin, er ikke kvalificerede
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,2 X ULN
• Total bilirubin =< 1,5 X ULN; Samtidig stigning i bilirubin og aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) over 1,0 x ULN er ikke tilladt
• ALT og AST =< 2,5 X ULN; Samtidige stigninger i bilirubin og ASAT/ALAT over 1,0 x ULN er ikke tilladt
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (=< 133 umol/L)
• Urinprotein til kreatininforhold (UPC; passende) < 1; hvis UPC >= 1, så skal et 24-timers urinprotein vurderes; forsøgspersoner skal have en 24-timers urinproteinværdi < 1 g for at være berettiget; brug af urinpinde til vurdering af nyrefunktion er ikke acceptabel
• Venstre ventrikel ejektionsfraktion >= institutionel nedre normalgrænse
• Virkningerne af dabrafenib på det udviklende menneskelige foster er ukendte; pazopanib tilhører risikofaktorgruppen D for graviditet (bivirkninger blev observeret i dyreforsøg); af disse grunde skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge; mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af dabrafenib og pazopanib administration
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Evne til at sluge oral medicin og føre en pilledagbog

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har fået kemoterapi eller strålebehandling inden for 4 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C), før de påbegyndte undersøgelsen, eller patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af midler, der blev administreret mere end 4 uger før studieindskrivningen
• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler
• Patienter med symptomatiske, ubehandlede hjernemetastaser; patienter, der er på en stabil dosis af kortikosteroider i mere end 1 måned eller uden kortikosteroider i 2 uger, kan tilmeldes; enzym-inducerende anti-epileptiske lægemidler er ikke tilladt; screening med billeddannelse af centralnervesystemet (CNS) (computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]) er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret
• Patienter med en kendt historie med glucose-6-phosphat dehydrogenase (G6PD) mangel; patienter med G6PD-mangel udelukkes fra kliniske forsøg, fordi de kan udvikle ikke-immun hæmolytisk anæmi som reaktion på dabafenib, som indeholder et sulfonamid, en potentiel risikofaktor for forsøgspersoner med denne mangel
• Patienter, der tager forbudt medicin inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelsen, vil blive udelukket på grund af potentielle alvorlige interaktioner med dabafenib; Patienter, der tager terapeutiske doser af warfarin, vil ikke få adgang til undersøgelsen på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner (patienter på profylaktisk lavdosis warfarin er tilladt)
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi dabrafenib er et forsøgsmiddel med ukendt teratogenicitet, og fordi pazopanib tilhører graviditetsrisikofaktorgruppe D (bivirkninger blev observeret i dyreforsøg); da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med dabrafenib og pazopanib, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med disse midler
• Human immundefektvirus (HIV)-positive patienter i antiretroviral kombinationsbehandling er udelukket på grund af mulige farmakokinetiske interaktioner af højaktiv antiretroviral behandling (HAART) med dabrafenib og pazopanib; desuden har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi; passende undersøgelser vil blive udført hos patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret
• Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk blodtryk [BP] >= 140 og/eller diastolisk blodtryk >= 90) målt ved mere end én lejlighed og ikke reagerer på antihypertensiva; Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før studiestart og under undersøgelse, hvis det er nødvendigt; BP skal revurderes ved to lejligheder adskilt af mindst 1 time; ved hver af disse lejligheder skal de gennemsnitlige systoliske (S)BP/diastoliske (D)BP-værdier (af 3 aflæsninger) være < 140/90 mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen
• Forlængelse af hjertefrekvenskorrigeret QT-interval (QTc) > 480 msek (ved hjælp af Bazetts formel)

• Anamnese med mindst én af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

  • Hjerteangioplastik eller stenting
  • Myokardieinfarkt
  • Ustabil angina
  • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
  • Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association
  • Anamnese med valvulær dysfunktion på ekkokardiogram ekskl. mild valvulær dysfunktion
  • Kendt hjertemetastaser
• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder; patienter, der er i behandling for lungeemboli (PE) og/eller DVT diagnosticeret inden for de seneste 6 måneder med andre midler end warfarin, får lov til at deltage i undersøgelsen
• Forud for større operation eller traume inden for 28 dage før første dosis af forsøgslægemidlet og/eller tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller sår
• Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
• Patient med hepatitis B og/eller hepatitis C infektion; patienter med laboratoriebevis for hepatitis B-virus (HBV) clearance er kvalificerede til forsøget
• Patient med anden malignitet i anamnesen end fuldstændigt resekeret ikke-melanomatøst hudcarcinom eller behandlet med succes in situ carcinom inden for 5 år efter studieindskrivning

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne, herunder men ikke begrænset til:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Større resektion af maven eller tyndtarmen