Cloridrato de Dabrafenibe e Pazopanibe no Tratamento de Pacientes com Tumores Malignos Avançados

Critério de inclusão:

• Deve ter um tumor maligno confirmado histologicamente ou citologicamente que seja avançado, metastático ou irressecável e para o qual medidas curativas ou paliativas padrão não existam ou não sejam mais eficazes
• Os tumores devem ser portadores da mutação BRAF

• Terapias anteriores:

  • Não há limite para regimes citotóxicos anteriores
  • Não são permitidos mais de três esquemas anteriores de inibidores de tirosina quinase; não é permitido o uso prévio de pazopanib e/ou inibidor dabrafenib; o uso prévio de vemurafenib e sorafenib é permitido
  • Os pacientes não devem ter recebido quimioterapia sistêmica, imunoterapia, terapia biológica ou radioterapia dentro de 4 semanas após o estudo
  • Os eventos adversos relacionados à terapia específica do tumor anterior devem ter sido resolvidos para =< grau 1 antes da inscrição no estudo, exceto para alopecia
• Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Expectativa de vida superior a 12 semanas
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,5 X 10^9/L; para pacientes (pts) com leucemia de células pilosas, ANC >= 1 X 10^9/L é necessário
• Hemoglobina >= 9 g/dL (5,6 mmol/L); para pacientes com leucemia de células pilosas, hemoglobina >= 8 g/dL é necessária
• Plaquetas >= 100 X 10^9/L; para pacientes com leucemia de células pilosas, plaquetas >= 75 X 10^9/L são necessárias
• Razão normalizada internacional (INR) =< 1,2 X limite superior da normalidade (LSN); indivíduos recebendo terapia anticoagulante com varfarina não são elegíveis
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) = < 1,2 X LSN
• Bilirrubina total =< 1,5 X LSN; elevações concomitantes de bilirrubina e aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT) acima de 1,0 x LSN não são permitidas
• ALT e AST =< 2,5 X LSN; elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima de 1,0 x LSN não são permitidas
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN (=< 133 umol/L)
• Relação proteína/creatinina na urina (UPC; apropriado) < 1; se UPC >= 1, deve-se avaliar proteína na urina de 24 horas; os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas < 1 g para serem elegíveis; uso de vareta de urina para avaliação da função renal não é aceitável
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo >= limite inferior institucional do normal
• Os efeitos de dabrafenibe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos; o pazopanibe pertence ao grupo D do fator de risco de gravidez (foram observados efeitos adversos em estudos com animais); por essas razões, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente; os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de dabrafenibe e pazopanibe
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito
• Capacidade de engolir medicação oral e manter um diário de comprimidos

Critério de exclusão:

• Pacientes que fizeram quimioterapia ou radioterapia dentro de 4 semanas (6 semanas para nitrosouréias ou mitomicina C) antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes da inclusão no estudo
• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental
• Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não tratadas; pacientes que estão em dose estável de corticosteroides por mais de 1 mês ou sem corticosteroides por 2 semanas podem ser incluídos; drogas antiepilépticas indutoras de enzimas não são permitidas; triagem com imagem do sistema nervoso central (SNC) (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicado
• Pacientes com histórico conhecido de deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD); pacientes com deficiência de G6PD são excluídos de ensaios clínicos porque podem desenvolver anemia hemolítica não imune em resposta ao dabafenibe, que contém uma sulfonamida, um fator de risco potencial para indivíduos com essa deficiência
• Os pacientes que tomam medicamentos proibidos dentro de 7 dias após entrarem no estudo serão excluídos devido a possíveis interações graves com dabafenibe; pacientes que tomam doses terapêuticas de varfarina não serão permitidos no estudo devido a possíveis interações medicamentosas (pacientes em dose baixa profilática de varfarina são permitidos)
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• As mulheres grávidas foram excluídas deste estudo porque dabrafenibe é um agente experimental com teratogenicidade desconhecida e porque o pazopanibe pertence ao fator de risco de gravidez grupo D (efeitos adversos foram observados em estudos com animais); como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com dabrafenibe e pazopanibe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com esses agentes
• Pacientes positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral combinada são excluídos devido a possíveis interações farmacocinéticas da terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) com dabrafenibe e pazopanibe; além disso, esses pacientes apresentam maior risco de infecções letais quando tratados com terapia supressora da medula; estudos apropriados serão realizados em pacientes recebendo terapia antirretroviral combinada quando indicado
• Hipertensão mal controlada (definida como pressão arterial sistólica [PA] >= 140 e/ou PA diastólica >= 90) medida em mais de uma ocasião e não responsiva a anti-hipertensivos; Nota: O início ou ajuste da(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) é permitido antes da entrada no estudo e durante o estudo, se necessário; A PA deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora; em cada uma dessas ocasiões, os valores médios de PA sistólica (S)/diastólica (D) (de 3 leituras) devem ser < 140/90 mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo
• Prolongamento do intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTc) > 480 ms (usando a fórmula de Bazett)

• História de pelo menos uma das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

  • Angioplastia ou stent cardíaco
  • Infarto do miocárdio
  • angina instável
  • Doença vascular periférica sintomática
  • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association
  • História de disfunção valvar no ecocardiograma, excluindo disfunção valvular leve
  • Metástase cardíaca conhecida
• Histórico de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses; pacientes que estão sendo tratados para embolia pulmonar (EP) e/ou TVP diagnosticados nos últimos 6 meses com outros agentes além da varfarina podem entrar no estudo
• Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e/ou presença de qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera
• Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica
• Paciente com infecção por hepatite B e/ou hepatite C; pacientes com evidência laboratorial de eliminação do vírus da hepatite B (HBV) são elegíveis para o ensaio
• Paciente com história de malignidade que não seja carcinoma de pele não melanomatoso completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso dentro de 5 anos da inscrição no estudo

• Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem afetar a absorção dos medicamentos do estudo, incluindo, mas não se limitando a:

  • Síndrome de má absorção
  • Grande ressecção do estômago ou intestino delgado