Dabrafenib och Pazopanib Hydrochloride vid behandling av patienter med avancerade maligna tumörer

Inklusionskriterier:

• Måste ha en histologiskt eller cytologiskt bekräftad elakartad tumör som är avancerad, metastaserad eller icke-opererbar och för vilken standardkurativa eller palliativa åtgärder inte finns eller inte längre är effektiva
• Tumörer måste bära BRAF-mutationen

• Tidigare terapier:

  • Det finns ingen gräns för tidigare cytotoxiska regimer
  • Inte mer än tre tidigare kurer av tyrosinkinashämmare är tillåtna; tidigare användning av pazopanib och/eller hämmaren dabrafenib är inte tillåten; tidigare användning av vemurafenib och sorafenib är tillåten
  • Patienter får inte ha fått systemisk kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi eller strålbehandling inom 4 veckor efter studien
  • Biverkningar relaterade till tidigare tumörspecifik behandling måste ha åtgärdats till =< grad 1 före studieinskrivningen förutom alopeci
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (Karnofsky >= 60%)
• Förväntad livslängd över 12 veckor
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 X 10^9/L; för patienter (pkt) med hårcellsleukemi krävs ANC >= 1 X 10^9/L
• Hemoglobin >= 9 g/dL (5,6 mmol/L); för pts med hårcellsleukemi krävs hemoglobin >= 8 g/dL
• Blodplättar >= 100 X 10^9/L; för pts med hårcellsleukemi krävs blodplättar >= 75 X 10^9/L
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,2 X övre normalgräns (ULN); försökspersoner som får antikoagulantiabehandling med warfarin är inte berättigade
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,2 X ULN
• Totalt bilirubin =< 1,5 X ULN; Samtidiga förhöjningar av bilirubin och aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALAT) över 1,0 x ULN är inte tillåtna
• ALT och AST =< 2,5 X ULN; Samtidiga förhöjningar av bilirubin och ASAT/ALAT över 1,0 x ULN är inte tillåtna
• Serumkreatinin =< 1,5 x ULN (=< 133 umol/L)
• Urinprotein till kreatininförhållande (UPC; lämpligt) < 1; om UPC >= 1 måste ett 24-timmars urinprotein bedömas; försökspersoner måste ha ett 24-timmars urinproteinvärde < 1 g för att vara berättigade; Användning av urinsticka för bedömning av njurfunktion är inte acceptabelt
• Vänster ventrikulär ejektionsfraktion >= institutionell nedre normalgräns
• Effekterna av dabrafenib på det växande mänskliga fostret är okända; pazopanib tillhör riskfaktorgruppen D för graviditet (biverkningar observerades i djurstudier); av dessa skäl måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie, ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare; män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av dabrafenib och pazopanib
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Förmåga att svälja oral medicin och föra pillerdagbok

Exklusions kriterier:

• Patienter som har fått kemoterapi eller strålbehandling inom 4 veckor (6 veckor för nitrosoureas eller mitomycin C) innan de gick in i studien eller de som inte har återhämtat sig från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor före studieregistreringen
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med symtomatiska, obehandlade hjärnmetastaser; patienter som är på en stabil dos av kortikosteroider i mer än 1 månad eller utan kortikosteroider i 2 veckor kan inkluderas; enzyminducerande antiepileptika är inte tillåtna; screening med avbildning av centrala nervsystemet (CNS) (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) krävs endast om det är kliniskt indicerat
• Patienter med en känd historia av glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD)-brist; patienter med G6PD-brist utesluts från kliniska prövningar eftersom de kan utveckla icke-immun hemolytisk anemi som svar på dabafenib, som innehåller en sulfonamid, en potentiell riskfaktor för patienter med denna brist
• Patienter som tar förbjudna mediciner inom 7 dagar efter inträde i studien kommer att uteslutas på grund av potentiella allvarliga interaktioner med dabafenib; Patienter som tar terapeutiska doser warfarin kommer inte att tillåtas att delta i studien på grund av potentiella läkemedelsinteraktioner (patienter på profylaktisk lågdos warfarin är tillåtna)
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom dabrafenib är ett prövningsmedel med okänd teratogenicitet och eftersom pazopanib tillhör graviditetsriskfaktorgrupp D (biverkningar observerades i djurstudier); eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med dabrafenib och pazopanib, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med dessa medel
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter på antiretroviral kombinationsterapi är uteslutna på grund av möjliga farmakokinetiska interaktioner av högaktiv antiretroviral terapi (HAART) med dabrafenib och pazopanib; dessutom löper dessa patienter ökad risk för dödliga infektioner när de behandlas med märgsuppressiv terapi; lämpliga studier kommer att genomföras på patienter som får antiretroviral kombinationsterapi när så är indicerat
• Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som systoliskt blodtryck [BP] >= 140 och/eller diastoliskt blodtryck >= 90) uppmätt vid mer än ett tillfälle och inte svarar på blodtryckssänkande medel; Obs: Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före studiestart och under studie om så krävs; BP måste omvärderas vid två tillfällen med minst 1 timme åtskilda; vid vart och ett av dessa tillfällen måste medelvärdena för systoliskt (S)BP/diastoliskt (D)BP (av 3 avläsningar) vara < 140/90 mmHg för att en försöksperson ska vara kvalificerad för studien
• Förlängning av hjärtfrekvenskorrigerat QT-intervall (QTc) > 480 msek (med Bazetts formel)

• Historik med minst ett av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

  • Hjärtangioplastik eller stenting
  • Hjärtinfarkt
  • Instabil angina
  • Symtomatisk perifer kärlsjukdom
  • Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association
  • Historik med valvulär dysfunktion på ekokardiogram exklusive mild valvulär dysfunktion
  • Känd hjärtmetastaser
• Anamnes på cerebrovaskulär olycka inklusive transient ischemisk attack (TIA), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna; Patienter som behandlas för lungemboli (PE) och/eller DVT diagnostiserade inom de senaste 6 månaderna med andra medel än warfarin tillåts delta i studien
• Före större operation eller trauma inom 28 dagar före första dosen av studieläkemedlet och/eller förekomst av icke-läkande sår, frakturer eller sår
• Bevis på aktiv blödning eller blödande diates
• Patient med hepatit B- och/eller hepatit C-infektion; patienter med laboratoriebevis på hepatit B-virus (HBV)-clearance är berättigade till prövningen
• Patient med annan malignitet i anamnesen än fullständigt resekerad icke-melanomatös hudkarcinom eller framgångsrikt behandlad in situ-karcinom inom 5 år efter studieregistreringen

• Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan påverka absorptionen av studieläkemedlen inklusive men inte begränsat till:

  • Malabsorptionssyndrom
  • Stor resektion av magen eller tunntarmen