てんかん患者における抗てんかん薬のジェネリック製品とブランド製品の同等性: 単回投与 6 期間反復デザイン (EQUIGEN 単回投与試験)
米国食品医薬品局 (FDA) には、ジェネリック医薬品会社が発作治療薬のジェネリック コピーを承認するために従わなければならない特定の規則があります。 現在、FDA は、てんかんを患っておらず、ジェネリック医薬品を 1 回服用した後、一連の血液検査を行う正常なボランティアに関する研究を要求することで、ジェネリック医薬品を承認しています。 一部のてんかん患者とその医師は、ジェネリック医薬品を服用した際の副作用や発作のコントロールの喪失について不満を述べていますが、これらの苦情が本当にジェネリック医薬品の問題によるものかどうかは誰にもわかりません.
この研究は、いくつかの異なるジェネリック バージョンとラモトリギンのブランド バージョンが、てんかん患者に投与された場合に同様の効果を発揮するかどうかを判断することです。
治験薬である Lamictal® (ラモトリジン) および試験対象のラモトリジンのジェネリック医薬品はいずれも、てんかん発作の治療薬として FDA に承認されています。
調査の概要
詳細な説明
このプロトコルで提案されている研究は、抗てんかん薬 (AED) のさまざまなジェネリック医薬品を切り替えたときに、FDA のために実施された生物学的同等性試験が、てんかんを持つ人々の集団において同様の生物学的同等性に変換されるかどうかを判断します。 さまざまな薬物動態 (PK) データと懸念される臨床報告に基づいて、この研究に使用される抗てんかん薬 (AED) の例はラモトリジン (LTG) です。
この単回投与試験では、AED を服用しているが、現在は試験薬であるラモトリジンを服用していないてんかん患者が調査されます。 順序ランダム化された 3 シーケンス 6 期間反復デザインを使用し、最も異なる 2 つのジェネリックをそれぞれ 2 つの反復期間で研究し、ブランド (参照) 製品をさらに 2 つの期間で研究します。 試験薬（ラモトリギン25mg）の標準的な単回投与は、制御された条件下（絶食後、その後の標準化された食事）で投与され、12時間の施設内血液サンプル採取とそれに続く24時間ごとの採取が合計96時間行われます。 Cmax、AUC96、および AUC∞ の薬物動態測定を確立するために使用されるサンプル コレクション。 各期間は、少なくとも 12 日間のウォッシュアウト間隔で区切られます。
反復研究は、ブランドと2つのジェネリック製品の薬物動態反応の個人内変動、および処方による相互作用の分散を決定するために使用されます。 データは、平均および個々の生物学的同等性および外れ値分析で 3 つの製品を比較するために必要なすべてのパラメーターを同時に計算するためにも使用されます。 異なるジェネリック間の違いは、現在の基準がブランドの被験者内変動の制限内で同等に変換されるかどうかを確立するために使用されます。
最も異なるジェネリックを決定するために使用する要因には、ANDA で FDA に提出された ABE 研究の in vivo データの結果と、現在入手可能ないくつかのロットで実施された in vitro 化学アッセイ (効力) および溶解データが含まれます。 その目的は、最低レベルになると予測されるジェネリック製品の特定のロットを調査し、最高レベルになると予測される別のジェネリック製品の特定のロットと比較することです。 同様に、ブランド製品の複数のロットが入手可能な場合、研究に最も望ましいロットを確立するために in vitro 試験を実施します。
肝酵素誘導効果を有する可能性のある併用AEDを含む、代謝を変化させる要因は追跡されますが、目標は実際の限界内で「現実の」状況を可能な限り再現することであるため、用量が一定である限り除外されません。資金調達と研究規模の。 併用薬としてバルプロ酸を投与されている被験者は、半減期の延長によりLTGが13日までに確実に完全に除去されないため、除外されます。 強化された集団を確立する基準も追跡され、二次分析で使用されますが、包含要件としては使用されません。 強化された人口は、他の方法では説明できない発作や副作用の増加、または AED 製品の切り替え後に AED レベルの大幅な変化を経験した人々として定義されます。
被験者と製剤の相互作用の異常値の発見 (つまり、 製剤のペアに対して異なる薬物動態反応を有する被験者) は、同等性についてかなりの懸念を引き起こします。 クロスオーバー研究における外れ値の統計分析で最近確立された方法を使用して、外れ値が存在するかどうかを判断します。
適格な被験者がスクリーニングされ、包含/除外基準を満たし、インフォームドコンセントに署名すると、研究に登録され、無作為化フェーズ（2〜30日）に入ります。 被験者は、最初の被験者登録の前に順番にバランスがとられ、各サイトに提供される封印された割り当てリストに従って無作為化されます。 第 3 ピリオドを完了する前に辞退した被験者は、無作為化された方法で置き換えられます。 無作為化リストは、研究統計グループによって作成されます。 シーケンス無作為試験では、3 つのシーケンスで 6 つのテスト期間があります。 2 つのテスト期間中、被験者はブランドの AED を 1 回投与され、残りの 4 つのテスト期間中、被験者は調査対象の 2 つのジェネリック医薬品のいずれかから 1 回の投与を受けます (それぞれ 2 回)。 単回用量は、Cmax および AUC を決定するためにサンプルを収集するために、施設内での 12 時間の薬物動態セッション中に絶食状態で投与されます。 4 つの追加のサンプルは、外来患者として投与後 24、48、72、および 96 時間で採取されます (各薬物動態検査は 4 日間続きます)。 各施設内薬物動態検査は、12～23 日間のウォッシュアウト期間で区切られます。 14 日間の一貫したウォッシュ アウト期間が優先されます。 最終的なフォローアップの電話評価は、最後の投与から 12 ～ 16 日後 (目標は 14 日後) に実施されます。 研究中、被験者はAEDを含む通常の併用薬を変更せずに継続します。
研究者は、平均生物学的同等性 (ABE) および個々の生物学的同等性 (IBE) 基準を使用して、各グループの Cmax および AUC によって測定された AED レベルを比較します。 互いに比較した最も異なるジェネリック製品の Cmax と AUC の幾何平均の 90% 信頼区間が完全に 80% ～ 125% の範囲内 (生物学的同等性の FDA 基準) 内にある場合、平均的な生物学的同等性が確立されます。側の標準分析。 それ以外の場合、製品は生物学的に同等ではないと見なされます。 同様に、ブランド製品と比較した各ジェネリック製品の IBE の基準が満たされない場合、製品は生物学的に同等ではないと見なされます。
研究集団：約54人の被験者（45人の被験者が完了する）。
センターの数: それぞれ約 18 人の被験者を登録する 3 つのサイト。
留学期間：約1年。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Alabama
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Birmingham、Alabama、アメリカ、35294
- University of Alabama at Birmingham
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Iowa
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Des Moines、Iowa、アメリカ、50311-4505
- Drake University
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Iowa City、Iowa、アメリカ、52242
- University of Iowa
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Kansas
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Kansas City、Kansas、アメリカ、66160
- University of Kansas
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02115
- Brigham and Women's Hospital
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New York
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Rochester、New York、アメリカ、14642-8673
- University of Rochester Medical Center
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45267-0525
- University of Cincinnati Medical Center
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Wisconsin
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Madison、Wisconsin、アメリカ、53705
- University of Wisconsin-Madison
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準
対象科目は、入学時に以下の基準を満たしている必要があります。
- 18歳以上。
- BMI 18.5 以上、体重 110 ポンド以上。
- -最初の薬物動態検査の前の過去56日以内に献血されていません。
- -治験中、および最後のPK施設入室後56日間は、いつでも献血しないことに同意します。
- -サイトPIの評価に基づいて、少なくとも1年間てんかんを患っています。
- -治験薬（ラモトリジン）ではないAEDを少なくとも1つ服用している。
- -最初の薬物動態検査の前の少なくとも28日間、AEDレジメンに変更はありません。
- -インフォームドコンセントフォームを理解する能力があり、インフォームドコンセントを喜んで提供します。
- -研究全体を通じて同じAEDレジメンを継続する意思がある。 被験者は、すべての併用薬を供給する責任があります（治験薬のラモトリジンを除く）。
- -薬物動態試験のために、6回の別々の機会に研究施設に約14時間滞在する意思があります。
- -一晩中、および6回の薬物動態試験セッションのそれぞれの朝に断食する意思があります。
- -施設内セッションおよび次の4つの朝のそれぞれを含む薬物動態検査中に少なくとも23の血液サンプルを収集する意思がある 治験薬投与後96時間 6期間のそれぞれのサンプル収集を完了します。 施設内採血は、主にカテーテルを挿入して行います。 カテーテルに問題がある場合は、静脈穿刺によってサンプルを採取することがあります。 外来コレクションは静脈穿刺によって採取されます。 各 PK セッション中の血液の総量は、小さじ 14 杯 (66.5 ミリリットル) に相当します。 研究全体を通して採取された血液の総量は、小さじ 96 杯 (478.5 ミリリットル) 以下になります。 参考までに、この量は、赤十字による標準的な献血時に採取された血液の量とほぼ同じです。
- -各薬物動態検査入院の少なくとも24時間前から、各期間の最後のサンプルが採取されるまで（各薬物動態入院での最初の投与から約96時間後）、アルコール摂取を完全に控えることをいとわない。 研究全体を通してアルコールの使用をまったくまたは最小限に抑えることをお勧めしますが、それ以外の時間はアルコールを制限しません.
- -市販薬や漢方薬を含む併用薬の一貫したレジメンを継続することをいとわない -それらが使用されており、研究薬の代謝に影響を与える可能性があると見なされる場合。
- -研究期間中、グレープフルーツを食べたり、グレープフルーツジュースを飲んだりしたくない.
- タバコ使用者で、約 14 時間 (すべてのタバコ製品を含む) の PK 施設への入場中はタバコの使用が許可されていないことを除いて、同じパターンのタバコ使用を継続する意思がある場合。
- -プロトコルに概説されているように、被験者の日記を完成させたい.
- -インフォームドコンセントドキュメントに記載されている他のすべてのプロトコル要件を喜んで順守します。
女性は出産の可能性がない（不妊手術または閉経後（50 歳以上で 12 か月以上無月経）と定義される）か、次のように少なくとも 1 つの許容される避妊方法を使用している必要があります。
- ダブルバリア方式（例： コンドームと殺精子剤、コンドームと殺精子剤を含む横隔膜)
- ホルモン避妊治療（プロゲステロンのみの薬剤 - エストロゲンを含む薬剤の使用はラモトリジン試験の除外）
- 子宮内避妊器具 (IUD)
- 精管切除されたパートナーとの一夫一婦制の関係
- -研究前および研究中の8週間禁欲。
- 被験者は、他の研究への最後の参加から少なくとも28日経過している必要があります。
除外基準
- -副作用または発作制御に影響を与える可能性のある進行性CNS障害。
- -既知の投薬非遵守。 不遵守は、手順書に定義された手順に基づいて研究者によって評価されます。
- -登録から28日以内に治験薬（ラモトリギン）を服用している。
- -バルプロ酸（ジバルプロエックスナトリウムまたはバルプロ酸として）、任意の形態のエストロゲン、リファンピン、オルリスタット、フェルバメートまたはセルトラリンの使用 試験開始から28日以内。
- -被験者は、研究参加のスクリーニング前の1年以内にアルコールまたは薬物乱用の履歴があるか、現在アルコール、乱用薬物、または処方薬または市販薬を使用しています。調査官、虐待を示します。
- -過去2年以内の心因性発作の病歴。
- -臨床的に重大な精神疾患または心理的または行動的問題 研究者の意見では、被験者が研究に参加したり、研究の要件を遵守したりすることができなくなります。 .
- -治験責任医師の意見では、研究の実施または解釈を妨げたり、被験者を危険にさらしたりする可能性がある、臨床的に重大な検査室の異常または病気。
- -治験薬（ラモトリギン）の過去の使用によるアレルギー反応の病歴。
- AED に対する 2 回以上のアレルギー反応 (薬物不耐症ではなく実際のアレルギー)、または AED に対する 1 回の深刻な過敏症反応。
- -治験薬（ラモトリギン）の過去の使用に関連する副作用の履歴。治験責任医師の意見では、治験中に発生した場合、被験者に重大なリスクをもたらす可能性があります。
- -登録後56日以内の妊娠中または授乳中。
- -研究の過程でAEDの変更を可能にする不安定な発作制御。
- 救助用 AED の使用 (例: ベンゾジアゼピン) 登録前の 2 か月のうち 2 週間以上。
- -被験者は、調査開始から28日以内に禁煙の過程にある、または調査が実施される期間中に禁煙する予定です。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：クロスオーバー割り当て
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ジェネリック A - ジェネリック B - ブランド - ジェネリック A - ブランド - ジェネリック B
シーケンス 1
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他の名前：
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実験的：ジェネリック B - ブランド - ジェネリック A - ジェネリック B - ジェネリック A - ブランド
シーケンス 2
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他の名前：
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実験的：ブランド - ジェネリック A - ジェネリック B - ブランド - ジェネリック B- ジェネリック A
シーケンス 3
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他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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ジェネリック 1 とジェネリック 2 の生物学的同等性
時間枠：18ヶ月
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Cmax または AUC が、高ジェネリック製品と低ジェネリック製品を比較して有意に異なるかどうかを判断するため、1 つを参照として、もう 1 つをテスト製品として使用します。
低ジェネリック製品と比較した高ジェネリック製品の Cmax と AUC の幾何平均の 90% 信頼区間が完全に 2 つの 1 つを使用して 80%-125% の範囲内にある場合、現在の FDA ABE 基準に従って生物学的同等性が確立されます。両面標準分析
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18ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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被験者内分散
時間枠：18ヶ月
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参照製品の 2 つの反復期間と各ジェネリック製品の 2 つの反復期間を使用して、調査対象の参照 (ブランド) 製品とジェネリック製品の被験者内分散、および被験者ごとの相互作用の分散を測定します。
これらの推定された差異は、個々の生物学的同等性を調査し、被験者と製剤の相互作用の異常値を検出するために使用されます
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18ヶ月
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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個人の生物学的同等性
時間枠：18ヶ月
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ブランドを2つのジェネリック製品のそれぞれと比較することにより、個々の生物学的同等性を調べる。
個々の生物学的同等性 (IBE) は、FDA 2001 ガイダンス基準を使用して決定されます。
外れ値である被験者の数を決定し、潜在的なさらなる研究のためにこれらの被験者を特定する。
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18ヶ月
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インデューサーを受けていない被験者と比較した、インデューサーを受けた被験者の生物学的同等性
時間枠：18ヶ月
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併用酵素AEDを使用していない被験者と比較して、AEDを誘発する併用酵素を使用している被験者のCmaxおよびAUCのREFERENCE/generic比およびgeneric1/generic2比を比較する
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18ヶ月
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性別による生物学的同等性
時間枠：18ヶ月
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女性被験者と比較した男性被験者の Cmax および AUC の REFERENCE/ジェネリックおよびジェネリック 1/ジェネリック 2 比を比較する
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18ヶ月
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濃縮集団における生物学的同等性
時間枠：18ヶ月
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ジェネリック切り替え後に発作制御の喪失または予期しない副作用を報告した被験者集団におけるCmaxおよびAUCのREFERENCE/ジェネリックおよびジェネリック1/ジェネリック2比を比較すること。
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18ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Michael D. Privitera, MD、University of Cincinnati
- 主任研究者：Michel J Berg, MD、University of Rochester
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- EQUIGEN Single Dose Protocol
- 005-1005 (その他の助成金/資金番号：005-1005)
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