Gelijkwaardigheid tussen generieke en merkproducten van anti-epileptica bij mensen met epilepsie: enkelvoudig dosisreplicaat met 6 perioden (EQUIGEN enkelvoudige dosisstudie)

De in dit protocol voorgestelde studie zal bepalen of bio-equivalentietests uitgevoerd voor de FDA zich vertalen in vergelijkbare bio-equivalentie in een populatie van mensen met epilepsie bij het overschakelen tussen verschillende generieke geneesmiddelen van het anti-epilepticum (AED). Op basis van een verscheidenheid aan farmacokinetische (PK) gegevens en zorgwekkende klinische rapporten, zal het voorbeeld van een anti-epilepsiemedicijn (AED) dat voor dit onderzoek wordt gebruikt lamotrigine (LTG) zijn.

In deze studie met een enkele dosis zullen mensen met epilepsie die AED's gebruiken, maar momenteel niet de testmedicatie, lamotrigine, worden bestudeerd. We zullen een in volgorde gerandomiseerd replicatieontwerp met drie reeksen en zes perioden gebruiken, waarbij de twee meest ongelijksoortige generieke geneesmiddelen elk in twee herhalingsperioden worden bestudeerd en het merk (referentie)product wordt bestudeerd in twee aanvullende perioden. Een enkele standaarddosis van het testgeneesmiddel (lamotrigine 25 mg) zal worden toegediend onder gecontroleerde omstandigheden (vasten met daaropvolgende gestandaardiseerde maaltijden) met een 12 uur durende bloedafname in de instelling, gevolgd door een afname om de 24 uur gedurende in totaal 96 uur monsterverzameling die zal worden gebruikt om de farmacokinetische metingen van Cmax, AUC96 en AUC∞ vast te stellen. Elke periode wordt gescheiden door een wash-outinterval van ten minste 12 dagen.

De gerepliceerde onderzoeken zullen worden gebruikt om de intra-individuele variabiliteit van de farmacokinetische reacties van het merk en de twee generieke producten te bepalen, evenals interactievarianties per formulering. De gegevens zullen ook worden gebruikt om tegelijkertijd alle parameters te berekenen die nodig zijn om de 3 producten te vergelijken in gemiddelde en individuele bio-equivalentie- en uitbijteranalyses. De verschillen tussen de ongelijksoortige generieke geneesmiddelen zullen worden gebruikt om vast te stellen of de huidige normen zich vertalen in gelijkwaardigheid binnen de grenzen van de merkvariatie tussen proefpersonen.

De factoren die we zullen gebruiken om de meest uiteenlopende generieke geneesmiddelen te bepalen, zijn onder meer de resultaten van de in vivo gegevens van de ABE-onderzoeken die zijn ingediend bij de FDA in de ANDA en in vitro chemische assay (potentie) en dissolutiegegevens die zijn uitgevoerd op verschillende momenteel beschikbare partijen. De bedoeling is om de specifieke partij van het generieke product te bestuderen waarvan wordt voorspeld dat deze zal resulteren in de laagste niveaus en deze te vergelijken met de specifieke partij van een ander generiek product waarvan wordt voorspeld dat deze zal resulteren in de hoogste niveaus. Evenzo, als er meerdere loten van de merkproducten beschikbaar zijn, zullen we in-vitrotesten uitvoeren om vast te stellen welk lot het meest wenselijk is om te bestuderen.

Factoren die het metabolisme veranderen, inclusief gelijktijdige anti-epileptica die leverenzyminductie-effecten kunnen hebben, zullen worden gevolgd, maar niet uitgesloten, zolang de dosis constant blijft, aangezien het doel is om de situatie in het echte leven zo goed mogelijk na te bootsen binnen de praktische grenzen van financiering en studieomvang. Proefpersonen die valproaat krijgen als gelijktijdige medicatie zullen worden uitgesloten omdat de verlenging van de halfwaardetijd het niet mogelijk zou maken om LTG op betrouwbare wijze volledig te klaren na 13 dagen. De criteria die een verrijkte populatie vaststellen, zullen ook worden gevolgd en gebruikt in een secundaire analyse, maar zullen niet worden gebruikt als inclusievereiste. De verrijkte populatie wordt gedefinieerd als mensen die een anderszins onverklaarbare toename van aanvallen of bijwerkingen hebben ervaren, of een substantiële verandering in het AED-niveau hebben ervaren na het wisselen van AED-producten.

De ontdekking van eventuele uitbijters van de interactie tussen onderwerp en formulering (d.w.z. proefpersonen met verschillende farmacokinetische reacties op een paar formuleringen) zullen aanzienlijke twijfels oproepen over de gelijkwaardigheid. Recent gevestigde methoden in de statistische analyse van uitbijters in cross-over studies zullen worden gebruikt om te bepalen of er uitbijters aanwezig zijn.

Gekwalificeerde proefpersonen zullen worden gescreend en na het voldoen aan de inclusie-/uitsluitingscriteria en ondertekening van de geïnformeerde toestemming zullen ze worden ingeschreven in het onderzoek en de randomisatiefase ingaan (2-30 dagen). Proefpersonen worden gerandomiseerd volgens een verzegelde toewijzingslijst die qua volgorde in evenwicht zal zijn en die aan elke locatie wordt verstrekt voorafgaand aan de eerste inschrijving van de proefpersoon. Proefpersonen die zich voor het einde van de derde periode terugtrekken, worden gerandomiseerd vervangen. De randomisatielijst wordt gegenereerd door de statistische onderzoeksgroep. Er zijn zes testperiodes in drie sequenties voor een sequentie-gerandomiseerd onderzoek. Gedurende twee testperiodes krijgen proefpersonen een enkele dosis van het merk AED en tijdens de overige vier testperiodes krijgen proefpersonen een enkele dosis van een van de twee onderzochte generieke geneesmiddelen (elk twee keer). De enkelvoudige doses worden in nuchtere toestand toegediend tijdens een farmacokinetische sessie van 12 uur in de instelling om monsters te verzamelen om de Cmax en AUC's te bepalen. Vier extra monsters worden genomen op 24, 48, 72 en 96 uur na de dosis als poliklinische patiënt (waarbij elke farmacokinetische test 4 dagen duurt). Elke farmacokinetische test in de faciliteit wordt gescheiden door een wash-outperiode van 12-23 dagen; consistente uitwasperiodes van 14 dagen hebben de voorkeur. Een laatste telefonische follow-upevaluatie zal 12-16 dagen (doel 14 dagen) na de laatste dosis worden uitgevoerd. Tijdens het onderzoek zullen de proefpersonen hun gebruikelijke gelijktijdige medicatie, waaronder AED's, onveranderd voortzetten.

Onderzoekers zullen de AED-niveaus zoals gemeten door Cmax en AUC in elke groep vergelijken met behulp van gemiddelde bio-equivalentie (ABE) en individuele bio-equivalentie (IBE) criteria. De gemiddelde bio-equivalentie zal worden vastgesteld als de 90%-betrouwbaarheidsintervallen van het geometrische gemiddelde van Cmax en AUC's voor de onderling meest uiteenlopende generieke producten volledig binnen het bereik van 80%-125% liggen (de FDA-criteria voor bio-equivalentie) met behulp van de twee één -zijdige standaardanalyses. Anders worden de producten als niet bio-equivalent beschouwd. Evenzo worden de producten als niet bio-equivalent beschouwd als niet wordt voldaan aan de criteria voor IBE voor elk generiek product in vergelijking met het merkproduct.

Studiepopulatie: ongeveer 54 proefpersonen (45 proefpersonen tot voltooiing).

Aantal centra: 3 locaties met elk ongeveer 18 proefpersonen.

Duur van de studie: Ongeveer 1 jaar.