Ekvivalens blant generiske antiepileptika og merkeprodukter hos personer med epilepsi: Enkeldose 6-perioders replikatdesign (EQUIGEN enkeltdosestudie)

Studien foreslått i denne protokollen vil avgjøre om bioekvivalenstesting utført for FDA oversetter til lignende bioekvivalens i en populasjon av personer med epilepsi når man bytter mellom ulike generiske legemidler av det antiepileptiske legemidlet (AED). Basert på en rekke farmakokinetiske (PK) data og kliniske bekymringsrapporter, vil eksempelet mot epilepsimedisin (AED) som brukes i denne studien være lamotrigin (LTG).

I denne enkeltdosestudien vil personer med epilepsi som tar AED, men som ikke tar testmedisinen lamotrigin, bli studert. Vi vil bruke et rekkefølge-randomisert tre-sekvens seks-periods replikatdesign med de to mest forskjellige generika studert i to replikatperioder hver og merkevare (referanse) produktet studert i ytterligere to perioder. En standard enkeltdose av testmedikamentet (lamotrigin 25 mg) vil bli administrert under kontrollerte forhold (fastende med påfølgende standardiserte måltider) med en 12-timers blodprøvetaking på anlegget etterfulgt av en samling hver 24. time i totalt 96 timer prøvesamling som vil bli brukt til å etablere farmakokinetiske mål for Cmax, AUC96 og AUC∞. Hver periode vil være atskilt med minst 12 dagers utvaskingsintervall.

Replikatstudiene vil bli brukt til å bestemme den intra-individuelle variasjonen av de farmakokinetiske responsene til merket og de to generiske produktene, så vel som interaksjonsvariasjoner mellom individ og formulering. Dataene vil også bli brukt til å beregne samtidig alle parametere som er nødvendige for å sammenligne de 3 produktene i gjennomsnittlig og individuell bioekvivalens og uteliggeranalyser. Forskjellene mellom de ulike generiske legemidlene vil bli brukt til å fastslå om de gjeldende standardene oversettes til ekvivalens innenfor grensene for variasjonen mellom varemerker og individer.

Faktorene vi vil bruke for å bestemme de mest forskjellige generiske legemidlene inkluderer resultatene fra in vivo-dataene fra ABE-studiene sendt til FDA i ANDA og in vitro kjemisk analyse (styrke) og oppløsningsdata utført på flere tilgjengelige loter. Hensikten er å studere det spesifikke partiet av det generiske produktet som er spådd å resultere i de laveste nivåene og sammenligne det med det spesifikke partiet fra et annet generisk produkt som er spådd å resultere i de høyeste nivåene. Tilsvarende, hvis flere partier av merkevareproduktene er tilgjengelige, vil vi utføre in vitro-testing for å finne det mest ønskelige partiet å studere.

Faktorer som endrer metabolismen, inkludert samtidige hjertestarter som kan ha leverenzyminduksjonseffekter, vil spores, men ikke utelukkes, så lenge dosen forblir konstant, da målet er å reprodusere den "virkelige" situasjonen så nært som mulig innenfor de praktiske grensene. av finansiering og studiestørrelse. Pasienter som får valproat som samtidig medisinering vil bli ekskludert fordi forlengelsen av halveringstiden ikke vil tillate at LTG pålitelig blir fullstendig eliminert innen 13 dager. Kriteriene som etablerer en beriket populasjon vil også spores og brukes i en sekundæranalyse, men vil ikke bli brukt som inklusjonskrav. Den berikede befolkningen er definert som personer som opplevde en ellers uforklarlig økning i anfall eller bivirkninger, eller en betydelig endring i AED-nivået etter bytte av AED-produkter.

Oppdagelsen av uteliggere interaksjoner mellom emne for formulering (dvs. personer med differensielle farmakokinetiske reaksjoner på et par formuleringer) vil reise betydelige bekymringer om ekvivalens. Nylig etablerte metoder i statistisk analyse av uteliggere i crossover-studier vil bli brukt for å avgjøre om noen uteliggere er tilstede.

Kvalifiserte forsøkspersoner vil bli screenet og ved å oppfylle inklusjons-/eksklusjonskriterier og signere det informerte samtykket vil de bli registrert i studien og gå inn i randomiseringsfasen (2-30 dager). Emner vil bli randomisert i henhold til en forseglet tildelingsliste som vil bli balansert for sekvens og gitt til hvert nettsted før den første emneregistreringen. Emner som trekker seg før de har fullført den tredje perioden vil bli erstattet på en randomisert måte. Randomiseringslisten vil bli generert av studiens statistiske gruppe. Det er seks testperioder i tre sekvenser for en sekvens-randomisert studie. I løpet av to testperioder vil forsøkspersonene motta en enkeltdose av merkevaren AED, og ​​i løpet av de fire andre testperiodene vil forsøkspersonene få en enkeltdose fra en av de to undersøkte generika (hver to ganger). Enkeltdosene vil bli administrert i fastende tilstand under en 12-timers farmakokinetisk sesjon i anlegget for å samle prøver for å bestemme Cmax og AUC. Fire ekstra prøver vil bli tatt 24, 48, 72 og 96 timer etter dosen som poliklinisk (som gjør at hver farmakokinetisk test varer i 4 dager). Hver farmakokinetisk testing på anlegget vil bli adskilt av en 12-23 dagers utvaskingsperiode; konsekvente utvaskingsperioder på 14 dager vil være å foretrekke. En endelig oppfølgende telefonevaluering vil bli utført 12-16 dager (mål 14 dager) etter siste dose. I løpet av studien vil forsøkspersonene fortsette sine vanlige samtidige medisiner, inkludert AED, uten endringer.

Undersøkere vil sammenligne AED-nivåene målt ved Cmax og AUC i hver gruppe ved å bruke kriterier for gjennomsnittlig bioekvivalens (ABE) og individuell bioekvivalens (IBE). Gjennomsnittlig bioekvivalens vil bli etablert hvis de 90 % konfidensintervallene for det geometriske gjennomsnittet av Cmax og AUC for de mest forskjellige generiske produktene sammenlignet med hverandre er helt innenfor 80 %-125 %-området (FDA-kriteriene for bioekvivalens) ved bruk av de to. -sidede standardanalyser. Ellers vil produktene anses å ikke være bioekvivalente. Tilsvarende vil produktene anses å ikke være bioekvivalente dersom kriteriene for IBE for hvert generisk produkt sammenlignet med merkeproduktet ikke er oppfylt.

Studiepopulasjon: Omtrent 54 emner (45 emner til fullføring).

Antall sentre: 3 nettsteder som registrerer omtrent 18 fag hver.

Studietid: Ca 1 år.