Likvärdighet bland antiepileptika, generiska läkemedel och märkesprodukter hos personer med epilepsi: engångsdos 6-periods replikatdesign (EQUIGEN enkeldosstudie)

Studien som föreslås i detta protokoll kommer att avgöra om bioekvivalenstestning utförd för FDA översätter till liknande bioekvivalens i en population av personer med epilepsi när man byter mellan olika generika av det antiepileptiska läkemedlet (AED). Baserat på en mängd olika farmakokinetiska (PK) data och kliniska rapporter om oro, kommer exemplet mot epilepsiläkemedel (AED) som används för denna studie att vara lamotrigin (LTG).

I denna endosstudie kommer personer med epilepsi som tar AED, men som för närvarande inte tar testläkemedlet, lamotrigin, att studeras. Vi kommer att använda en beställningsrandomiserad tre-sekvens sex-period replikatdesign med de två mest olika generika som studerats i två replikperioder vardera och varumärket (referens) produkten studeras i ytterligare två perioder. En standarddos av testläkemedlet (lamotrigin 25 mg) kommer att administreras under kontrollerade förhållanden (fasta med efterföljande standardiserade måltider) med en 12-timmars blodprovtagning på anläggningen följt av en samling var 24:e timme under totalt 96 timmar provtagning som kommer att användas för att fastställa de farmakokinetiska måtten på Cmax, AUC96 och AUC∞. Varje period kommer att separeras med ett intervall på minst 12 dagar.

Replikatstudierna kommer att användas för att bestämma den intraindividuella variabiliteten av de farmakokinetiska svaren för varumärket och de två generiska produkterna, såväl som interaktionsvariationer mellan individ och formulering. Data kommer också att användas för att samtidigt beräkna alla parametrar som behövs för att jämföra de 3 produkterna i genomsnittliga och individuella bioekvivalens- och extremanalyser. Skillnaderna mellan de olika generika kommer att användas för att fastställa om de nuvarande standarderna översätts till likvärdighet inom gränserna för varumärkesvariationen inom ämnet.

Faktorerna vi kommer att använda för att bestämma de mest olikartade generika inkluderar resultaten från in vivo-data från ABE-studierna som lämnats in till FDA i ANDA och in vitro kemisk analys (styrka) och upplösningsdata utförda på flera för närvarande tillgängliga lots. Avsikten är att studera det specifika partiet av den generiska produkten som förutspås resultera i de lägsta nivåerna och jämföra det med det specifika partiet från en annan generisk produkt som förutspås resultera i de högsta nivåerna. På liknande sätt, om flera partier av märkesprodukterna är tillgängliga, kommer vi att utföra in vitro-tester för att fastställa det mest önskvärda partiet att studera.

Faktorer som förändrar ämnesomsättningen, inklusive samtidiga AED som kan ha leverenzyminduktionseffekter kommer att spåras men inte uteslutas, så länge dosen förblir konstant, eftersom målet är att återskapa den "verkliga situationen" så nära som möjligt inom de praktiska gränserna av finansiering och studiestorlek. Försökspersoner som får valproat som samtidig medicinering kommer att uteslutas eftersom förlängningen av halveringstiden inte skulle tillåta att LTG på ett tillförlitligt sätt elimineras helt med 13 dagar. Kriterierna som etablerar en berikad population kommer också att spåras och användas i en sekundär analys, men kommer inte att användas som ett inklusionskrav. Den berikade befolkningen definieras som personer som upplevt en annars oförklarlig ökning av anfall eller negativa effekter, eller en väsentlig förändring av AED-nivån efter ett byte av AED-produkter.

Upptäckten av alla subjekt-för-formuleringsinteraktioner (dvs. försökspersoner med olika farmakokinetiska reaktioner på ett par formuleringar) kommer att ge upphov till betydande oro för likvärdighet. Nyligen etablerade metoder för statistisk analys av extremvärden i överkorsningsstudier kommer att användas för att avgöra om några extremvärden förekommer.

Kvalificerade försökspersoner kommer att screenas och efter att ha uppfyllt inklusions-/exkluderingskriterier och undertecknat det informerade samtycket kommer de att registreras i studien och gå in i randomiseringsfasen (2-30 dagar). Ämnen kommer att randomiseras enligt en förseglad tilldelningslista som kommer att balanseras för sekvens och tillhandahållas till varje plats före den första ämnesregistreringen. Ämnen som drar sig ur innan de avslutar den tredje perioden kommer att ersättas på ett slumpmässigt sätt. Randomiseringslistan kommer att genereras av studiens statistiska grupp. Det finns sex testperioder i tre sekvenser för en sekvensrandomiserad studie. Under två testperioder kommer försökspersoner att få en engångsdos av märket AED och under de andra fyra testperioderna kommer försökspersoner att få en enkeldos från en av de två undersökta generika (vardera två gånger). Enkeldoserna kommer att administreras i fastande tillstånd under en 12-timmars farmakokinetisk session på anläggningen för att samla in prover för att bestämma Cmax och AUC. Fyra ytterligare prover kommer att tas 24, 48, 72 och 96 timmar efter dosen som poliklinisk (som gör att varje farmakokinetisk test varar i 4 dagar). Varje farmakokinetisk testning på anläggningen kommer att separeras av en 12-23 dagars tvättperiod; konsekventa tvättningsperioder på 14 dagar är att föredra. En slutlig uppföljande telefonutvärdering kommer att genomföras 12-16 dagar (mål 14 dagar) efter den sista dosen. Under studien kommer försökspersonerna att fortsätta med sina vanliga samtidiga mediciner, inklusive AED, utan förändring.

Utredarna kommer att jämföra AED-nivåerna mätt med Cmax och AUC i varje grupp med hjälp av kriterier för genomsnittlig bioekvivalens (ABE) och individuell bioekvivalens (IBE). Genomsnittlig bioekvivalens kommer att fastställas om de 90 % konfidensintervallen för det geometriska medelvärdet av Cmax och AUC för de mest olika generiska produkterna jämfört med varandra ligger helt inom intervallet 80 %-125 % (FDA-kriterierna för bioekvivalens) med de två -sidiga standardanalyser. I annat fall kommer produkterna att anses inte vara bioekvivalenta. På samma sätt kommer produkterna att anses inte vara bioekvivalenta om kriterierna för IBE för varje generisk produkt jämfört med märkesprodukten inte är uppfyllda.

Studiepopulation: Cirka 54 försökspersoner (45 försökspersoner att slutföra).

Antal centra: 3 platser med cirka 18 ämnen vardera.

Studietid: Cirka 1 år.