Ækvivalens blandt generiske antiepileptiske lægemidler og mærkeprodukter hos mennesker med epilepsi: enkeltdosis 6-perioders replikatdesign (EQUIGEN enkeltdosis undersøgelse)

Studiet foreslået i denne protokol vil afgøre, om bioækvivalenstest udført for FDA udmønter sig i lignende bioækvivalens i en population af mennesker med epilepsi, når der skiftes mellem forskellige generiske lægemidler af det antiepileptiske lægemiddel (AED). Baseret på en række farmakokinetiske (PK) data og kliniske rapporter, der giver anledning til bekymring, vil eksemplet med antiepilepsilægemiddel (AED), der anvendes til denne undersøgelse, være lamotrigin (LTG).

I denne enkeltdosisundersøgelse vil personer med epilepsi, der tager AED'er, men ikke i øjeblikket tager testmedicinen, lamotrigin, blive undersøgt. Vi vil bruge et rækkefølge-randomiseret tre-sekvens seks-periods replikatdesign med de to mest forskellige generiske lægemidler undersøgt i to replikatperioder hver, og mærket (reference) produktet undersøgt i yderligere to perioder. En enkelt standarddosis af testlægemidlet (lamotrigin 25 mg) vil blive indgivet under kontrollerede forhold (fastende med efterfølgende standardiserede måltider) med en 12-timers blodprøvetagning på stedet efterfulgt af en samling hver 24. time i i alt 96 timer prøveindsamling, der vil blive brugt til at bestemme de farmakokinetiske mål for Cmax, AUC96 og AUC∞. Hver periode vil være adskilt af mindst et 12 dages udvaskningsinterval.

Replikatundersøgelserne vil blive brugt til at bestemme den intra-individuelle variabilitet af de farmakokinetiske responser af mærket og de to generiske produkter, såvel som interaktionsvariancer mellem individ og formulering. Dataene vil også blive brugt til samtidig at beregne alle parametre, der er nødvendige for at sammenligne de 3 produkter i gennemsnit og individuelle bioækvivalens- og outlier-analyser. Forskellene mellem de forskellige generiske lægemidler vil blive brugt til at fastslå, om de nuværende standarder oversættes til ækvivalens inden for grænserne for mærkets intra-emnevariation.

De faktorer, vi vil bruge til at bestemme de mest forskellige generiske lægemidler, omfatter resultaterne fra in vivo-dataene fra ABE-undersøgelserne indsendt til FDA i ANDA og in vitro kemisk assay (styrke) og opløsningsdata udført på flere aktuelt tilgængelige lots. Hensigten er at studere det specifikke parti af det generiske produkt, der forventes at resultere i de laveste niveauer, og sammenligne det med det specifikke parti fra et andet generisk produkt, der forventes at resultere i de højeste niveauer. Tilsvarende, hvis flere partier af mærkeprodukterne er tilgængelige, vil vi udføre in vitro-testning for at fastslå det mest ønskelige parti at studere.

Faktorer, der ændrer stofskiftet, herunder samtidige AED'er, der kan have leverenzyminduktionseffekter, vil blive sporet, men ikke udelukket, så længe dosis forbliver konstant, da målet er at reproducere den 'virkelige' situation så tæt som muligt inden for de praktiske grænser af finansiering og studiestørrelse. Forsøgspersoner, der får valproat som samtidig medicin, vil blive udelukket, fordi forlængelsen af ​​halveringstiden ikke vil tillade, at LTG pålideligt bliver fuldstændigt elimineret med 13 dage. Kriterierne, der etablerer en beriget population, vil også blive sporet og brugt i en sekundær analyse, men vil ikke blive brugt som et inklusionskrav. Den berigede befolkning defineres som personer, der oplevede en ellers uforklarlig stigning i anfald eller bivirkninger, eller en væsentlig ændring i AED-niveauet efter et skift i AED-produkter.

Opdagelsen af ​​enhver subjekt-for-formulering interaktion udlignere (dvs. forsøgspersoner med forskellige farmakokinetiske reaktioner på et par formuleringer) vil rejse betydelige bekymringer om ækvivalens. Nyligt etablerede metoder i den statistiske analyse af outliers i crossover-undersøgelser vil blive brugt til at bestemme, om der er nogen outliers til stede.

Kvalificerede forsøgspersoner vil blive screenet, og efter at have opfyldt inklusions-/eksklusionskriterier og underskrevet det informerede samtykke vil de blive tilmeldt undersøgelsen og gå ind i randomiseringsfasen (2-30 dage). Emner vil blive randomiseret i henhold til en forseglet tildelingsliste, der vil være afbalanceret for rækkefølge og leveres til hvert sted før den første emnetilmelding. Emner, der trækker sig, inden de afslutter den tredje periode, vil blive erstattet på en randomiseret måde. Randomiseringslisten vil blive genereret af undersøgelsens statistiske gruppe. Der er seks testperioder i tre sekvenser for en sekvens-randomiseret undersøgelse. I løbet af to testperioder vil forsøgspersoner modtage en enkelt dosis af mærket AED, og ​​i de øvrige fire testperioder vil forsøgspersoner modtage en enkelt dosis fra en af ​​de to undersøgte generika (hver to gange). Enkeltdoserne vil blive indgivet i fastende tilstand under en 12-timers farmakokinetisk session på stedet for at indsamle prøver for at bestemme Cmax og AUC'er. Fire yderligere prøver vil blive udtaget 24, 48, 72 og 96 timer efter dosis som ambulant (hvilket gør at hver farmakokinetisk test varer i 4 dage). Hver farmakokinetisk test i faciliteten vil blive adskilt af en 12-23 dages udvaskningsperiode; konsekvente udvaskningsperioder på 14 dage foretrækkes. En endelig opfølgende telefonevaluering vil blive udført 12-16 dage (mål 14 dage) efter den sidste dosis. Under undersøgelsen vil forsøgspersonerne fortsætte deres sædvanlige samtidige medicinering, inklusive AED'er, uden ændringer.

Efterforskerne vil sammenligne AED-niveauerne som målt ved Cmax og AUC i hver gruppe ved hjælp af gennemsnitlig bioækvivalens (ABE) og individuelle bioækvivalens (IBE) kriterier. Gennemsnitlig bioækvivalens vil blive etableret, hvis de 90 % konfidensintervaller for det geometriske gennemsnit af Cmax og AUC for de mest forskellige generiske produkter sammenlignet med hinanden er helt inden for 80 %-125 % intervallet (FDA kriterierne for bioækvivalens) ved brug af de to en -sidede standardanalyser. Ellers vil produkterne blive anset for ikke at være bioækvivalente. Tilsvarende vil produkterne blive anset for ikke at være bioækvivalente, hvis kriterierne for IBE for hvert generisk produkt sammenlignet med mærkeproduktet ikke er opfyldt.

Undersøgelsespopulation: Ca. 54 forsøgspersoner (45 forsøgspersoner til afslutning).

Antal centre: 3 steder med hver tilmelding af cirka 18 fag.

Studietid: Cirka 1 år.