Эквивалентность дженериков и брендов противоэпилептических препаратов у людей с эпилепсией: однодозовый 6-периодный повторный дизайн (исследование однократной дозы EQUIGEN)

Исследование, предложенное в этом протоколе, определит, приводит ли тестирование биоэквивалентности, проведенное для FDA, к аналогичной биоэквивалентности в популяции людей с эпилепсией при переключении между различными дженериками противоэпилептического препарата (AED). Основываясь на различных фармакокинетических (ФК) данных и вызывающих обеспокоенность клинических отчетах, примером противоэпилептического препарата (ПЭП), используемого в этом исследовании, будет ламотриджин (ЛТГ).

В этом исследовании с однократной дозой будут изучаться люди с эпилепсией, принимающие противоэпилептические препараты, но в настоящее время не принимающие тестируемое лекарство ламотриджин. Мы будем использовать рандомизированный по порядку трехпоследовательный шестипериодный повторный план с двумя наиболее несопоставимыми дженериками, изучаемыми в двух повторных периодах каждый, и брендовым (эталонным) продуктом, изучаемым в двух дополнительных периодах. Стандартная однократная доза тестируемого препарата (ламотриджин 25 мг) будет вводиться в контролируемых условиях (натощак с последующим стандартизированным приемом пищи) с 12-часовым сбором образцов крови в учреждении с последующим сбором каждые 24 часа, в общей сложности 96 часов. сбор образцов, который будет использоваться для определения фармакокинетических показателей Cmax, AUC96 и AUC∞. Каждый период будет разделен как минимум 12-дневным интервалом вымывания.

Повторные исследования будут использоваться для определения индивидуальной вариабельности фармакокинетических реакций бренда и двух непатентованных препаратов, а также вариаций взаимодействия между субъектами и препаратами. Данные также будут использоваться для одновременного расчета всех параметров, необходимых для сравнения 3 продуктов в среднем и индивидуальном анализе биоэквивалентности и выбросов. Различия между разрозненными дженериками будут использоваться для установления того, соответствуют ли действующие стандарты эквивалентности в пределах внутрисубъектных вариаций бренда.

Факторы, которые мы будем использовать для определения наиболее несопоставимых дженериков, включают результаты исследований ABE in vivo, представленных в FDA в рамках ANDA, и химический анализ in vitro (эффективность), а также данные о растворении, проведенные для нескольких доступных в настоящее время партий. Цель состоит в том, чтобы изучить конкретную партию непатентованного продукта, которая, по прогнозам, приведет к самым низким уровням, и сравнить ее с конкретной партией другого непатентованного продукта, который, по прогнозам, приведет к самым высоким уровням. Точно так же, если доступно несколько партий продуктов бренда, мы проведем тестирование in vitro, чтобы определить наиболее подходящую партию для изучения.

Факторы, влияющие на метаболизм, в том числе сопутствующие противоэпилептические препараты, которые могут оказывать влияние на индукцию печеночных ферментов, будут отслеживаться, но не исключаться, пока доза остается постоянной, поскольку цель состоит в том, чтобы максимально точно воспроизвести ситуацию «реальной жизни» в практических пределах. финансирования и размера исследования. Субъекты, получающие вальпроат в качестве сопутствующего лечения, будут исключены, поскольку продление периода полувыведения не позволит надежно полностью вывести LTG за 13 дней. Критерии, определяющие обогащенную популяцию, также будут отслеживаться и использоваться во вторичном анализе, но не будут использоваться в качестве требования включения. Обогащенная популяция определяется как люди, у которых наблюдалось необъяснимое усиление приступов или побочных эффектов, или существенное изменение уровня противоэпилептических препаратов после перехода на противоэпилептические препараты.

Обнаружение каких-либо отклонений от взаимодействия субъекта за формулой (т. субъекты с различными фармакокинеическими реакциями на пару составов) вызывают серьезные опасения по поводу эквивалентности. Недавно установленные методы статистического анализа выбросов в перекрестных исследованиях будут использоваться для определения наличия каких-либо выбросов.

Квалифицированные субъекты будут проверены и после выполнения критериев включения/исключения и подписания информированного согласия будут включены в исследование и перейдут к этапу рандомизации (2-30 дней). Субъекты будут рандомизированы в соответствии с закрытым списком распределения, который будет сбалансирован по последовательности и предоставлен каждому центру до регистрации первого субъекта. Субъекты, вышедшие из исследования до завершения третьего периода, будут заменены случайным образом. Список рандомизации будет сформирован статистической группой исследования. Существует шесть тестовых периодов в трех последовательностях для рандомизированного последовательности исследования. В течение двух тестовых периодов испытуемые получат однократную дозу торговой марки AED, а в течение остальных четырех тестовых периодов испытуемые получат однократную дозу одного из двух исследуемых дженериков (каждый дважды). Разовые дозы будут вводиться натощак во время 12-часового фармакокинетического сеанса в учреждении для сбора образцов для определения Cmax и AUC. Четыре дополнительных образца будут взяты через 24, 48, 72 и 96 часов после введения дозы в амбулаторных условиях (каждый фармакокинетический тест длится 4 дня). Каждое фармакокинетическое тестирование в учреждении будет отделено 12–23-дневным периодом вымывания; последовательные периоды вымывания 14 дней будут предпочтительными. Окончательная последующая оценка по телефону будет проведена через 12-16 дней (цель через 14 дней) после последней дозы. Во время исследования субъекты будут продолжать принимать обычные сопутствующие лекарства, включая противоэпилептические препараты, без изменений.

Исследователи будут сравнивать уровни AED, измеренные по Cmax и AUC, в каждой группе, используя критерии средней биоэквивалентности (ABE) и индивидуальной биоэквивалентности (IBE). Средняя биоэквивалентность будет установлена, если 90% доверительные интервалы среднего геометрического Cmax и AUC для наиболее несопоставимых дженериков по сравнению друг с другом полностью находятся в диапазоне 80–125% (критерии FDA для биоэквивалентности) с использованием двух односторонний стандартный анализ. В противном случае продукты будут считаться не биоэквивалентными. Точно так же продукты будут считаться небиоэквивалентными, если критерии IBE для каждого воспроизведенного продукта по сравнению с брендовым продуктом не будут соблюдены.

Исследуемая группа: приблизительно 54 субъекта (45 субъектов до завершения).

Количество центров: 3 центра, в каждом из которых обучаются около 18 субъектов.

Продолжительность обучения: примерно 1 год.