Äquivalenz zwischen Antiepileptika-Generika und Markenprodukten bei Menschen mit Epilepsie: Einzeldosis-6-Perioden-Replikationsdesign (EQUIGEN-Einzeldosis-Studie)

Die in diesem Protokoll vorgeschlagene Studie wird bestimmen, ob die für die FDA durchgeführten Bioäquivalenztests zu einer ähnlichen Bioäquivalenz in einer Population von Menschen mit Epilepsie führen, wenn zwischen verschiedenen Generika des Antiepileptikums (AED) gewechselt wird. Basierend auf einer Vielzahl von pharmakokinetischen (PK) Daten und besorgniserregenden klinischen Berichten wird Lamotrigin (LTG) als Beispiel für ein Antiepilepsie-Medikament (AED) für diese Studie verwendet.

In dieser Einzeldosisstudie werden Menschen mit Epilepsie untersucht, die AEDs einnehmen, aber derzeit nicht das Testmedikament Lamotrigin einnehmen. Wir werden ein nach Reihenfolge randomisiertes Drei-Sequenz-Sechs-Perioden-Replikationsdesign mit den zwei unterschiedlichsten Generika verwenden, die in jeweils zwei Replikationsperioden untersucht werden, und dem Markenprodukt (Referenzprodukt), das in zwei zusätzlichen Perioden untersucht wird. Eine Standard-Einzeldosis des Testmedikaments (Lamotrigin 25 mg) wird unter kontrollierten Bedingungen (nüchtern mit anschließenden standardisierten Mahlzeiten) mit einer 12-stündigen Blutentnahme in der Einrichtung verabreicht, gefolgt von einer Entnahme alle 24 Stunden für insgesamt 96 Stunden Probensammlung, die verwendet wird, um die pharmakokinetischen Maße von Cmax, AUC96 und AUC∞ zu ermitteln. Jede Periode wird durch ein mindestens 12-tägiges Auswaschintervall getrennt.

Die Wiederholungsstudien werden verwendet, um die intra-individuelle Variabilität der pharmakokinetischen Reaktionen der Marke und der beiden generischen Produkte sowie Variationen der Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Formulierungen zu bestimmen. Die Daten werden auch verwendet, um gleichzeitig alle Parameter zu berechnen, die erforderlich sind, um die 3 Produkte in durchschnittlichen und individuellen Bioäquivalenz- und Ausreißeranalysen zu vergleichen. Die Unterschiede zwischen den unterschiedlichen Generika werden verwendet, um festzustellen, ob die aktuellen Standards innerhalb der Grenzen der markeninternen Variation zu einer Äquivalenz führen.

Zu den Faktoren, die wir verwenden, um die unterschiedlichsten Generika zu bestimmen, gehören die Ergebnisse der In-vivo-Daten aus den ABE-Studien, die der FDA im ANDA- und In-vitro-Chemical-Assay (Potenz) vorgelegt wurden, sowie Auflösungsdaten, die an mehreren derzeit verfügbaren Chargen durchgeführt wurden. Die Absicht besteht darin, die spezifische Charge des generischen Produkts zu untersuchen, von der vorhergesagt wird, dass sie zu den niedrigsten Konzentrationen führt, und sie mit der spezifischen Charge eines anderen generischen Produkts zu vergleichen, von der vorhergesagt wird, dass sie zu den höchsten Konzentrationen führt. Wenn mehrere Chargen der Markenprodukte verfügbar sind, führen wir in ähnlicher Weise In-vitro-Tests durch, um die wünschenswerteste Charge für die Untersuchung festzulegen.

Faktoren, die den Stoffwechsel verändern, einschließlich begleitender Antiepileptika, die hepatische Enzyminduktionswirkungen haben können, werden verfolgt, aber nicht ausgeschlossen, solange die Dosis konstant bleibt, da das Ziel darin besteht, die „reale“ Situation innerhalb der praktischen Grenzen so genau wie möglich zu reproduzieren von Finanzierung und Studiengröße. Probanden, die Valproat als Begleitmedikation erhalten, werden ausgeschlossen, da die Verlängerung der Halbwertszeit es nicht ermöglichen würde, LTG zuverlässig innerhalb von 13 Tagen vollständig zu beseitigen. Die Kriterien, die eine angereicherte Population begründen, werden ebenfalls nachverfolgt und in einer Sekundäranalyse verwendet, aber nicht als Einschlussbedingung verwendet. Die angereicherte Population ist definiert als Personen, bei denen nach einem Wechsel von AED-Produkten eine anderweitig unerklärliche Zunahme von Anfällen oder Nebenwirkungen oder eine wesentliche Änderung des AED-Spiegels auftrat.

Die Entdeckung jeglicher Interaktionsausreißer zwischen den einzelnen Formulierungen (d. h. Patienten mit unterschiedlichen pharmakokinetischen Reaktionen auf ein Paar von Formulierungen) werden erhebliche Bedenken hinsichtlich der Äquivalenz aufwerfen. Um festzustellen, ob Ausreißer vorhanden sind, werden kürzlich etablierte Methoden in der statistischen Analyse von Ausreißern in Crossover-Studien verwendet.

Qualifizierte Probanden werden gescreent und nach Erfüllung der Einschluss-/Ausschlusskriterien und Unterzeichnung der Einverständniserklärung in die Studie aufgenommen und treten in die Randomisierungsphase (2-30 Tage) ein. Die Probanden werden gemäß einer versiegelten Zuweisungsliste randomisiert, die für die Reihenfolge ausgeglichen und jedem Standort vor der ersten Probandenregistrierung zur Verfügung gestellt wird. Probanden, die sich vor Abschluss der dritten Periode zurückziehen, werden nach dem Zufallsprinzip ersetzt. Die Randomisierungsliste wird von der Studienstatistikgruppe erstellt. Es gibt sechs Testperioden in drei Sequenzen für eine Sequenz-randomisierte Studie. Während zwei Testperioden erhalten die Probanden eine Einzeldosis des Marken-AED und während der anderen vier Testperioden erhalten die Probanden eine Einzeldosis von einem der beiden untersuchten Generika (jeweils zweimal). Die Einzeldosen werden im nüchternen Zustand während einer 12-stündigen pharmakokinetischen Sitzung in der Einrichtung verabreicht, um Proben zur Bestimmung von Cmax und AUCs zu entnehmen. Vier zusätzliche Proben werden 24, 48, 72 und 96 Stunden nach der Dosis ambulant entnommen (wodurch jeder pharmakokinetische Test 4 Tage dauert). Jeder pharmakokinetische Test in der Einrichtung wird durch eine 12- bis 23-tägige Auswaschphase getrennt; konsistente Auswaschperioden von 14 Tagen werden bevorzugt. Eine abschließende telefonische Nachuntersuchung wird 12-16 Tage (Ziel 14 Tage) nach der letzten Dosis durchgeführt. Während der Studie werden die Probanden ihre übliche Begleitmedikation, einschließlich AEDs, unverändert fortsetzen.

Die Ermittler vergleichen die AED-Spiegel, gemessen an Cmax und AUC, in jeder Gruppe anhand der Kriterien der durchschnittlichen Bioäquivalenz (ABE) und der individuellen Bioäquivalenz (IBE). Die durchschnittliche Bioäquivalenz wird festgestellt, wenn die 90-%-Konfidenzintervalle des geometrischen Mittels von Cmax und AUCs für die unterschiedlichsten Generika im Vergleich vollständig innerhalb des Bereichs von 80 % bis 125 % (die FDA-Kriterien für Bioäquivalenz) liegen, wobei die beiden verwendet werden -seitige Standardanalysen. Andernfalls gelten die Produkte als nicht bioäquivalent. Ebenso werden die Produkte als nicht bioäquivalent angesehen, wenn die Kriterien für IBE für jedes Generikum im Vergleich zum Markenprodukt nicht erfüllt sind.

Studienpopulation: Ungefähr 54 Probanden (45 Probanden bis zum Abschluss).

Anzahl der Zentren: 3 Standorte mit jeweils ca. 18 Probanden.

Studiendauer: ca. 1 Jahr.