Epilepsiapotilaiden geneeristen ja merkkituotteiden vastaavuus: 6-jaksoinen kerta-annossuunnittelu (EQUIGEN-kerta-annostutkimus)

Tässä protokollassa ehdotetussa tutkimuksessa selvitetään, muuttuuko FDA:lle suoritettu bioekvivalenssitestaus samanlaiseksi bioekvivalenssiksi epilepsiapotilaiden populaatiossa, kun vaihdetaan epilepsialääkkeen (AED) eri geneeristen valmisteiden välillä. Erilaisten farmakokineettisten (PK) tietojen ja huolta aiheuttavien kliinisten raporttien perusteella tässä tutkimuksessa käytetty esimerkki epilepsialääkkeestä (AED) on lamotrigiini (LTG).

Tässä kerta-annostutkimuksessa tutkitaan epilepsiapotilaita, jotka käyttävät AED-lääkkeitä, mutta jotka eivät tällä hetkellä käytä testilääkitystä, lamotrigiinia. Käytämme tilaus-satunnaistettua kolmen sekvenssin kuuden jakson replikaattimallia, jossa on kaksi erilaista geneeristä, jotka on tutkittu kahdessa toistojaksossa ja tuotemerkki (viite)tuote kahdessa lisäjaksossa. Tavallinen kerta-annos testilääkettä (lamotrigiinia 25 mg) annetaan kontrolloiduissa olosuhteissa (paasto seuraavien standardoitujen aterioiden kanssa) 12 tunnin verinäytteellä laitoksessa, jota seuraa 24 tunnin välein yhteensä 96 tunnin ajan. näytteenotto, jota käytetään Cmax-, AUC96- ja AUC∞-arvojen farmakokineettisten mittareiden määrittämiseen. Jokaisen jakson välillä on vähintään 12 päivän huuhteluväli.

Toistettuja tutkimuksia käytetään määritettäessä tuotemerkin ja kahden geneerisen tuotteen farmakokineettisten vasteiden yksilöiden välistä vaihtelua sekä yksilökohtaisia ​​vuorovaikutusvariansseja. Tietoja käytetään myös kaikkien parametrien laskemiseen samanaikaisesti, joita tarvitaan kolmen tuotteen vertailuun keskimääräisissä ja yksittäisissä bioekvivalenssi- ja poikkeavuusanalyyseissä. Erilaisten geneeristen lääkkeiden välisiä eroja käytetään sen selvittämiseen, ovatko nykyiset standardit vastaavuus tuotemerkin subjektin sisäisen vaihtelun rajoissa.

Tekijöihin, joita käytämme määrittämään kaikkein erilaiset geneeriset lääkkeet, ovat tulokset in vivo -tiedoista ABE-tutkimuksista, jotka on toimitettu FDA:lle ANDA:ssa ja in vitro -kemiallisessa määrityksessä (teho) ja liukenemistiedot, jotka on suoritettu useista tällä hetkellä saatavilla olevista eristä. Tarkoituksena on tutkia geneerisen tuotteen tiettyä erää, jonka ennustetaan johtavan alhaisimpiin tasoihin, ja verrata sitä tiettyyn erään toisesta geneerisesta tuotteesta, jonka ennustetaan johtavan korkeimpiin tasoihin. Vastaavasti, jos tuotemerkkituotteita on saatavilla useita eriä, teemme in vitro -testauksen määrittääksemme halutuimman tutkittavan erän.

Tekijät, jotka muuttavat aineenvaihduntaa, mukaan lukien samanaikaiset AED:t, joilla voi olla maksaentsyymi-induktiovaikutuksia, seurataan, mutta niitä ei suljeta pois, niin kauan kuin annos pysyy vakiona, koska tavoitteena on toistaa "todellisen elämän" tilanne mahdollisimman tarkasti käytännön rajoissa. rahoituksesta ja opintojen koosta. Potilaat, jotka saavat valproaattia samanaikaisena lääkityksenä, suljetaan pois, koska puoliintumisajan pidentyminen ei mahdollistaisi LTG:n täydellisen puhdistumista luotettavasti 13 päivään mennessä. Rikastetun populaation muodostavia kriteerejä seurataan myös ja niitä käytetään toissijaisessa analyysissä, mutta niitä ei käytetä sisällyttämisvaatimuksena. Rikastettu populaatio määritellään henkilöiksi, joilla on muuten selittämätön kohtausten tai haittavaikutusten lisääntyminen tai merkittävä muutos AED-tasossa AED-tuotteiden vaihdon jälkeen.

Kaikkien aihekohtaisten vuorovaikutuspoikkeamien löytäminen (esim. koehenkilöt, joilla on erilaiset farmakokineettiset reaktiot kahdelle formulaatiolle) herättävät huomattavia huolenaiheita vastaavuudesta. Äskettäin vakiintuneita menetelmiä poikkeamien tilastollisessa analyysissä crossover-tutkimuksissa käytetään sen määrittämiseen, esiintyykö poikkeavuuksia.

Hyväksytyt koehenkilöt seulotaan, ja kun osallistumis-/poissulkemiskriteerit täyttyvät ja tietoinen suostumus on allekirjoitettu, heidät otetaan mukaan tutkimukseen ja he siirtyvät satunnaistamisvaiheeseen (2-30 päivää). Koehenkilöt satunnaistetaan suljetun jakoluettelon mukaan, joka tasapainotetaan järjestyksen mukaan ja toimitetaan jokaiselle paikkakunnalle ennen ensimmäistä aiheeseen ilmoittautumista. Koehenkilöt, jotka vetäytyvät ennen kolmannen jakson päättymistä, korvataan satunnaistetulla tavalla. Satunnaistusluettelon laatii tutkimustilastoryhmä. Sekvenssisatunnaistutkimuksessa on kuusi testijaksoa kolmessa sekvenssissä. Kahden testijakson aikana koehenkilöt saavat yhden annoksen AED-tuotemerkkiä ja neljän muun testijakson aikana yhden annoksen jommastakummasta kahdesta tutkitusta geneeristä (kumpikin kahdesti). Yksittäiset annokset annetaan paastotilassa 12 tunnin farmakokineettisen istunnon aikana, jossa kerätään näytteitä Cmax- ja AUC-arvojen määrittämiseksi. Neljä lisänäytettä otetaan 24, 48, 72 ja 96 tunnin kuluttua annoksesta avohoidossa (jolloin jokainen farmakokineettinen testi kestää 4 päivää). Jokaisen laitoksen sisäisen farmakokineettisen testauksen välillä on 12–23 päivän pesujakso. tasaiset 14 päivän pesujaksot ovat suositeltavia. Lopullinen seurantapuhelinarviointi suoritetaan 12-16 päivää (tavoite 14 päivää) viimeisen annoksen jälkeen. Tutkimuksen aikana koehenkilöt jatkavat tavanomaisia ​​samanaikaisia ​​lääkitystään, mukaan lukien AED-lääkkeet, ilman muutoksia.

Tutkijat vertaavat AED-tasoja Cmax- ja AUC-arvoina mitattuna kussakin ryhmässä käyttämällä keskimääräisen bioekvivalenssin (ABE) ja yksilöllisen bioekvivalenssin (IBE) kriteerejä. Keskimääräinen bioekvivalenssi määritetään, jos Cmax- ja AUC-arvojen geometrisen keskiarvon 90 prosentin luottamusvälit kaikkein erilaisille geneerisille tuotteille ovat täysin 80–125 prosentin alueella (FDA:n bioekvivalenssikriteerit) käyttämällä kahta yhtä -puoliset standardianalyysit. Muussa tapauksessa tuotteita ei pidetä bioekvivalenteina. Vastaavasti tuotteita ei pidetä bioekvivalenteina, jos IBE-kriteerit eivät täyty kunkin geneerisen tuotteen osalta merkkituotteeseen verrattuna.

Tutkimuspopulaatio: Noin 54 koehenkilöä (45 tutkittavaa loppuun).

Keskusten lukumäärä: 3 paikkaa, joissa kussakin on noin 18 ainetta.

Opintojen kesto: Noin 1 vuosi.