Egyenértékűség az epilepsziás gyógyszerek generikus és márkatermékei között epilepsziában szenvedő betegeknél: Egyadagos 6-periódusos ismétlés (EQUIGEN Egyadagos vizsgálat)

Az ebben a protokollban javasolt tanulmány meghatározza, hogy az FDA számára elvégzett bioekvivalencia-teszt hasonló bioekvivalenciát eredményez-e az epilepsziás betegek populációjában, amikor az epilepszia elleni gyógyszer (AED) különböző generikus gyógyszerei között váltanak. Különféle farmakokinetikai (PK) adatok és aggodalomra okot adó klinikai jelentések alapján a vizsgálatban használt epilepszia elleni gyógyszer (AED) például a lamotrigin (LTG) lesz.

Ebben az egyszeri dózisú vizsgálatban olyan epilepsziás betegeket vizsgálnak, akik AED-t szednek, de jelenleg nem szedik a teszt gyógyszert, a lamotrigint. Rendelésre randomizált, három sorozatból álló, hat periódusos ismétlési tervet fogunk használni, amelyben a két legkülönbözőbb generikumot két-két ismétlési periódusban, a márka (referencia) terméket pedig két további periódusban vizsgáljuk. A vizsgált gyógyszer standard egyszeri adagját (25 mg lamotrigin) ellenőrzött körülmények között (éhgyomorra a következő standardizált étkezésekkel) kell beadni, 12 órás vérmintavétellel, majd 24 óránként, összesen 96 órán keresztül. mintagyűjtés, amelyet a Cmax, AUC96 és AUC∞ farmakokinetikai mutatóinak megállapítására használnak fel. Minden időszakot legalább 12 napos kimosási intervallum választ el.

Az ismételt vizsgálatokat a márka és a két generikus termék farmakokinetikai válaszainak egyénen belüli variabilitásának, valamint az alanyonkénti kölcsönhatási varianciák meghatározására fogják használni. Az adatokat arra is felhasználják, hogy egyidejűleg kiszámítsák az összes olyan paramétert, amelyek a 3 termék összehasonlításához szükségesek az átlagos és az egyéni bioekvivalencia- és kiugró elemzésekben. Az eltérő generikumok közötti különbségek alapján megállapítható, hogy a jelenlegi szabványok egyenértékűséget jelentenek-e a márkán belüli eltérések határain belül.

A legkülönbözőbb generikumok meghatározásához felhasznált tényezők közé tartoznak az FDA-nak az FDA-nak benyújtott ABE-vizsgálatok in vivo adataiból származó eredmények, valamint az in vitro kémiai vizsgálat (potencia), valamint számos jelenleg elérhető tételen végzett kioldódási adatok. A cél az, hogy tanulmányozzuk a generikus termék adott tételét, amely várhatóan a legalacsonyabb szintet eredményezi, és összehasonlítjuk egy másik generikus termék adott tételével, amely várhatóan a legmagasabb szintet eredményezi. Hasonlóképpen, ha a márkatermékekből több tétel is elérhető, in vitro vizsgálatot végzünk, hogy meghatározzuk a legkívánatosabb vizsgálati tételt.

Az anyagcserét megváltoztató tényezőket, beleértve az egyidejűleg májenzim-indukciós hatású AED-ket, nyomon követik, de nem zárják ki, amíg a dózis állandó marad, mivel a cél az, hogy a gyakorlati határokon belül a lehető legpontosabban reprodukálják a „valós élet” helyzetét. a finanszírozás és a tanulmányok mérete. A valproátot egyidejűleg gyógyszerként kapó alanyok kizárásra kerülnek, mivel a felezési idő megnyúlása nem teszi lehetővé, hogy az LTG 13 napon belül megbízhatóan teljesen kiürüljön. A dúsított populációt létrehozó kritériumokat szintén nyomon követik és egy másodlagos elemzésben használják fel, de nem alkalmazzák felvételi követelményként. Gazdag populációnak minősülnek azok az emberek, akiknél a rohamok vagy a káros hatások számának egyébként megmagyarázhatatlan növekedése, vagy az AED-szint jelentős változása tapasztalható az AED-termékek váltását követően.

Bármilyen alanyonkénti kölcsönhatási kiugró érték felfedezése (pl. Azok az alanyok, akiknek eltérő farmakokinetikai reakciói vannak egy pár készítményre) jelentős aggályokat vetnek fel az egyenértékűséggel kapcsolatban. A keresztezett vizsgálatokban a kiugró értékek statisztikai elemzésében a közelmúltban bevezetett módszereket fogják használni annak meghatározására, hogy vannak-e kiugró értékek.

A minősített alanyokat átvizsgálják, és a felvételi/kizárási kritériumok teljesítése és a beleegyező nyilatkozat aláírása után bekerülnek a vizsgálatba, és belépnek a randomizációs szakaszba (2-30 nap). Az alanyok véletlenszerű besorolása egy lezárt kiosztási lista alapján történik, amelyet a sorrend szerint kiegyenlítenek, és az első tantárgyfelvétel előtt minden helyszínre eljuttatják. Azok az alanyok, akik a harmadik periódus befejezése előtt visszavonulnak, véletlenszerűen kerülnek helyettesítésre. A randomizációs listát a vizsgálati statisztikai csoport állítja össze. Egy szekvencia-randomizált vizsgálathoz három szekvenciában hat vizsgálati időszak van. Két tesztidőszak alatt az alanyok egyetlen adagot kapnak az AED márkájúból, a másik négy tesztidőszakban pedig egyetlen adagot kapnak a két vizsgált generikus gyógyszer egyikétől (mindegyik kétszer). Az egyszeri adagokat éhgyomorra adják be egy 12 órás, intézeten belüli farmakokinetikai vizsgálat során, hogy mintákat gyűjtsenek a Cmax és az AUC meghatározásához. Négy további mintát vesznek 24, 48, 72 és 96 órával az adag beadása után ambulánsként (amivel minden farmakokinetikai teszt 4 napig tart). Minden egyes létesítményen belüli farmakokinetikai vizsgálatot 12–23 napos kimosási időszak választ el; a konzisztens 14 napos kimosódási időszakot részesítik előnyben. Utolsó telefonos kiértékelésre kerül sor 12-16 nappal (cél 14 nap) az utolsó adag beadása után. A vizsgálat során az alanyok változtatás nélkül folytatják a szokásos egyidejű gyógyszereiket, beleértve az AED-eket is.

A vizsgálók összehasonlítják a Cmax és az AUC által mért AED-szinteket minden csoportban az átlagos bioekvivalencia (ABE) és az egyéni bioekvivalencia (IBE) kritériumai alapján. Az átlagos bioekvivalenciát akkor állapítják meg, ha a Cmax és az AUC geometriai átlagának 90%-os konfidencia intervallumai az egymáshoz képest leginkább eltérő generikus termékek esetében a 80%-125%-os tartományon belül vannak (az FDA bioekvivalencia kritériumai) a két egyenértékűség felhasználásával. -oldalas standard elemzések. Ellenkező esetben a termékek nem tekinthetők biológiailag egyenértékűnek. Hasonlóképpen, a termékeket nem tekintik biológiailag egyenértékűnek, ha nem teljesülnek az IBE kritériumai az egyes generikus termékekre a márkatermékekhez képest.

A vizsgálati populáció: Körülbelül 54 alany (45 alany a befejezésig).

A központok száma: 3 helyszín, egyenként körülbelül 18 témával.

Tanulmányi idő: Körülbelül 1 év.