Równoważność generycznych i markowych leków przeciwpadaczkowych u osób z padaczką: projekt pojedynczej dawki 6-okresowej replikacji (badanie pojedynczej dawki EQUIGEN)

Badanie zaproponowane w tym protokole pozwoli ustalić, czy testy biorównoważności przeprowadzone dla FDA przekładają się na podobną biorównoważność w populacji osób z padaczką przy zmianie między różnymi generycznymi lekami przeciwpadaczkowymi (AED). Na podstawie różnych danych farmakokinetycznych (PK) i raportów klinicznych budzących obawy, przykładowym lekiem przeciwpadaczkowym (AED) zastosowanym w tym badaniu będzie lamotrygina (LTG).

W tym badaniu z pojedynczą dawką zostaną przebadane osoby z padaczką przyjmujące leki przeciwpadaczkowe, ale obecnie nieprzyjmujące badanego leku, lamotryginy. Zastosujemy losowy, trójsekwencyjny, sześciookresowy projekt powtórzeń z losową kolejnością, z dwoma najbardziej odmiennymi lekami generycznymi badanymi w dwóch okresach powtórzeń, a marką (referencyjną) produktem badanym w dwóch dodatkowych okresach. Standardowa pojedyncza dawka badanego leku (25 mg lamotryginy) zostanie podana w kontrolowanych warunkach (na czczo z kolejnymi wystandaryzowanymi posiłkami) z 12-godzinnym pobieraniem próbek krwi w placówce, a następnie co 24 godziny przez łącznie 96 godzin pobieranie próbek, które zostaną wykorzystane do ustalenia parametrów farmakokinetycznych Cmax, AUC96 i AUC∞. Każdy okres będzie oddzielony co najmniej 12-dniowym okresem wymywania.

Powtórzone badania zostaną wykorzystane do określenia wewnątrzosobniczej zmienności odpowiedzi farmakokinetycznych marki i dwóch produktów generycznych, a także wariancji interakcji między podmiotami i preparatami. Dane zostaną również wykorzystane do jednoczesnego obliczenia wszystkich parametrów potrzebnych do porównania 3 produktów w analizie średniej i indywidualnej biorównoważności oraz wartości odstających. Różnice między odmiennymi lekami generycznymi zostaną wykorzystane do ustalenia, czy obecne standardy przekładają się na równoważność w granicach zmienności międzyosobniczej danej marki.

Czynniki, które wykorzystamy do określenia najbardziej odmiennych leków generycznych, obejmują wyniki danych in vivo z badań ABE przedłożonych FDA w teście chemicznym ANDA i in vitro (moc) oraz dane rozpuszczania wykonane na kilku obecnie dostępnych seriach. Celem jest zbadanie konkretnej partii produktu generycznego, która według przewidywań będzie generować najniższe poziomy i porównanie jej z konkretną partią innego produktu generycznego, która według przewidywań będzie generować najwyższe poziomy. Podobnie, jeśli dostępnych jest wiele serii produktów danej marki, przeprowadzimy testy in vitro w celu ustalenia najbardziej pożądanej partii do zbadania.

Czynniki wpływające na metabolizm, w tym jednocześnie stosowane leki przeciwpadaczkowe, które mogą powodować indukcję enzymów wątrobowych, będą śledzone, ale nie wykluczone, o ile dawka pozostanie stała, ponieważ celem jest jak najdokładniejsze odtworzenie „rzeczywistej” sytuacji w praktycznych granicach finansowania i wielkości studiów. Pacjenci otrzymujący walproinian jako lek towarzyszący zostaną wykluczeni, ponieważ wydłużenie okresu półtrwania nie pozwoliłoby na całkowite usunięcie LTG przez 13 dni. Kryteria ustanawiające wzbogaconą populację będą również śledzone i wykorzystywane w analizie wtórnej, ale nie będą wykorzystywane jako wymóg włączenia. Wzbogaconą populację definiuje się jako osoby, które doświadczyły niewyjaśnionego w inny sposób wzrostu liczby napadów lub działań niepożądanych lub znacznej zmiany poziomu AED po zmianie produktów AED.

Odkrycie jakichkolwiek wartości odstających interakcji podmiot po sformułowaniu (tj. osoby z różnymi reakcjami farmakokinetycznymi na parę preparatów) wzbudzą poważne obawy co do równoważności. Niedawno opracowane metody analizy statystycznej wartości odstających w badaniach krzyżowych zostaną wykorzystane do określenia, czy występują jakiekolwiek wartości odstające.

Zakwalifikowani uczestnicy zostaną poddani badaniu przesiewowemu i po spełnieniu kryteriów włączenia/wyłączenia i podpisaniu świadomej zgody zostaną włączeni do badania i przejdą do fazy randomizacji (2-30 dni). Pacjenci zostaną przydzieleni losowo zgodnie z zapieczętowaną listą alokacji, która zostanie zrównoważona pod względem kolejności i dostarczona do każdego ośrodka przed pierwszą rejestracją pacjentów. Osoby, które wycofają się przed ukończeniem trzeciego okresu, zostaną zastąpione losowo. Lista randomizacji zostanie wygenerowana przez badaną grupę statystyczną. Istnieje sześć okresów testowych w trzech sekwencjach dla badania z randomizacją sekwencji. Podczas dwóch okresów testowych badani otrzymają pojedynczą dawkę markowego AED, a podczas pozostałych czterech okresów testowych badani otrzymają pojedynczą dawkę jednego z dwóch badanych leków generycznych (każdy podwójnie). Pojedyncze dawki będą podawane na czczo podczas 12-godzinnej sesji farmakokinetycznej w placówce w celu pobrania próbek w celu określenia Cmax i AUC. Cztery dodatkowe próbki zostaną pobrane po 24, 48, 72 i 96 godzinach od podania dawki w warunkach ambulatoryjnych (każdy test farmakokinetyczny będzie trwał 4 dni). Każde badanie farmakokinetyczne w placówce będzie oddzielone 12-23-dniowym okresem wymywania; preferowane będą stałe okresy wypłukiwania wynoszące 14 dni. Ostateczna telefoniczna ocena kontrolna zostanie przeprowadzona 12-16 dni (docelowo 14 dni) po ostatniej dawce. Podczas badania uczestnicy będą kontynuować przyjmowanie zwykłych leków towarzyszących, w tym leków przeciwpadaczkowych, bez zmian.

Badacze porównają poziomy AED mierzone jako Cmax i AUC w każdej grupie, stosując kryteria średniej biorównoważności (ABE) i indywidualnej biorównoważności (IBE). Średnia biorównoważność zostanie ustalona, ​​jeśli 90-procentowe przedziały ufności średniej geometrycznej Cmax i AUC dla najbardziej różniących się od siebie produktów generycznych mieszczą się całkowicie w zakresie 80-125% (kryteria biorównoważności FDA) przy użyciu dwóch dwustronne analizy standardowe. W przeciwnym razie produkty zostaną uznane za nierównoważne biologicznie. Podobnie produkty zostaną uznane za nierównoważne biologicznie, jeśli nie zostaną spełnione kryteria IBE dla każdego produktu generycznego w porównaniu z produktem markowym.

Badana populacja: około 54 pacjentów (45 pacjentów do ukończenia).

Liczba ośrodków: 3 placówki, w których zapisywano po około 18 osób.

Czas trwania nauki: Około 1 rok.