Equivalência entre medicamentos antiepilépticos genéricos e produtos de marca em pessoas com epilepsia: projeto de replicação de 6 períodos de dose única (estudo EQUIGEN de dose única)

O estudo proposto neste protocolo determinará se o teste de bioequivalência realizado para o FDA se traduz em bioequivalência semelhante em uma população de pessoas com epilepsia ao trocar entre diferentes genéricos do medicamento antiepiléptico (DAE). Com base em uma variedade de dados farmacocinéticos (PK) e relatórios clínicos preocupantes, o exemplo de medicamento antiepiléptico (AED) usado para este estudo será a lamotrigina (LTG).

Neste estudo de dose única, serão estudadas pessoas com epilepsia que tomam AEDs, mas não estão tomando o medicamento de teste, lamotrigina. Usaremos um design de replicação de seis períodos de três sequências aleatórias com os dois genéricos mais díspares estudados em dois períodos de replicação cada e o produto de marca (referência) estudado em dois períodos adicionais. Uma dose única padrão do medicamento em teste (lamotrigina 25mg) será administrada sob condições controladas (jejum com refeições padronizadas subsequentes) com uma coleta de amostra de sangue de 12 horas nas instalações, seguida de uma coleta a cada 24 horas por um total de 96 horas coleta de amostra que será utilizada para estabelecer as medidas farmacocinéticas de Cmax, AUC96 e AUC∞. Cada período será separado por um intervalo de lavagem de pelo menos 12 dias.

Os estudos replicados serão usados ​​para determinar a variabilidade intraindividual das respostas farmacocinéticas da marca e dos dois produtos genéricos, bem como as variações de interação indivíduo-formulação. Os dados também serão usados ​​para calcular simultaneamente todos os parâmetros necessários para comparar os 3 produtos em análises médias e individuais de bioequivalência e outliers. As diferenças entre os genéricos díspares serão usadas para estabelecer se os padrões atuais se traduzem em equivalência dentro dos limites da variação intra-sujeitos da marca.

Os fatores que usaremos para determinar os genéricos mais díspares incluem os resultados dos dados in vivo dos estudos ABE submetidos ao FDA na ANDA e ensaio químico in vitro (potência) e dados de dissolução realizados em vários lotes atualmente disponíveis. A intenção é estudar o lote específico do produto genérico previsto para resultar nos níveis mais baixos e compará-lo com o lote específico de outro produto genérico previsto para resultar nos níveis mais altos. Da mesma forma, se vários lotes de produtos da marca estiverem disponíveis, realizaremos testes in vitro para estabelecer o lote mais desejável para estudo.

Fatores que alteram o metabolismo, incluindo DAEs concomitantes que podem ter efeitos de indução de enzimas hepáticas, serão rastreados, mas não excluídos, desde que a dose permaneça constante, pois o objetivo é reproduzir a situação da 'vida real' o mais próximo possível dentro dos limites práticos de financiamento e tamanho do estudo. Indivíduos recebendo valproato como medicação concomitante serão excluídos porque o prolongamento da meia-vida não permitiria que o LTG fosse completamente eliminado em 13 dias. Os critérios que estabelecem uma população enriquecida também serão rastreados e usados ​​em uma análise secundária, mas não serão usados ​​como requisito de inclusão. A população enriquecida é definida como pessoas que experimentaram um aumento inexplicável de convulsões ou efeitos adversos, ou uma mudança substancial no nível de AED após uma mudança nos produtos AED.

A descoberta de quaisquer discrepâncias de interação sujeito por formulação (ou seja, indivíduos com reações farmacocinéticas diferenciais a um par de formulações) levantará preocupações consideráveis ​​sobre a equivalência. Métodos recentemente estabelecidos na análise estatística de outliers em estudos cruzados serão usados ​​para determinar se algum outlier está presente.

Indivíduos qualificados serão triados e, após preencherem os critérios de inclusão/exclusão e assinarem o consentimento informado, serão incluídos no estudo e entrarão na fase de randomização (2 a 30 dias). Os indivíduos serão randomizados de acordo com uma lista de alocação lacrada que será balanceada para a sequência e fornecida a cada centro antes da inscrição do primeiro indivíduo. Os indivíduos que desistirem antes de completar o terceiro período serão substituídos de forma aleatória. A lista de randomização será gerada pelo grupo estatístico do estudo. Existem seis períodos de teste em três sequências para um estudo randomizado de sequência. Durante dois períodos de teste os sujeitos receberão uma única dose da marca AED e durante os outros quatro períodos de teste os sujeitos receberão uma única dose de um dos dois genéricos investigados (cada um duas vezes). As doses únicas serão administradas em jejum durante uma sessão farmacocinética de 12 horas na instalação para coletar amostras para determinar Cmax e AUCs. Quatro amostras adicionais serão coletadas em 24, 48, 72 e 96 horas após a dose como paciente ambulatorial (fazendo com que cada teste farmacocinético dure 4 dias). Cada teste farmacocinético nas instalações será separado por um período de washout de 12 a 23 dias; períodos de washout consistentes de 14 dias serão preferidos. Uma avaliação final de acompanhamento por telefone será realizada 12 a 16 dias (previsão de 14 dias) após a última dose. Durante o estudo, os indivíduos continuarão com seus medicamentos concomitantes usuais, incluindo AEDs, sem alteração.

Os investigadores irão comparar os níveis de AED medidos por Cmax e AUC em cada grupo usando os critérios de bioequivalência média (ABE) e bioequivalência individual (IBE). A bioequivalência média será estabelecida se os intervalos de confiança de 90% da média geométrica de Cmax e AUCs para os produtos genéricos mais díspares comparados entre si estiverem inteiramente dentro da faixa de 80%-125% (os critérios da FDA para bioequivalência) usando os dois análises padrão de dois lados. Caso contrário, os produtos serão considerados não bioequivalentes. Da mesma forma, os produtos serão considerados não bioequivalentes se os critérios de IBE para cada produto genérico em comparação com o produto de marca não forem atendidos.

População do estudo: Aproximadamente 54 indivíduos (45 indivíduos até a conclusão).

Número de centros: 3 locais cadastrando aproximadamente 18 indivíduos.

Duração do estudo: Aproximadamente 1 ano.