Ekvivalence mezi antiepileptickými generickými a značkovými produkty u lidí s epilepsií: Jednodávkový 6dobý replikační design (EQUIGEN Single-Dose Study)

Studie navržená v tomto protokolu určí, zda se testování bioekvivalence provedené pro FDA promítne do podobné bioekvivalence v populaci lidí s epilepsií při přechodu mezi různými generiky antiepileptika (AED). Na základě různých farmakokinetických (PK) údajů a klinických zpráv vzbuzujících obavy bude příkladem léku proti epilepsii (AED) použitého pro tuto studii lamotrigin (LTG).

V této studii s jednorázovou dávkou budou studováni lidé s epilepsií užívající AED, ale v současnosti neužívající testovaný lék, lamotrigin. Použijeme objednávkový randomizovaný třísekvenční šestiperiodický replikační design se dvěma nejvíce odlišnými generiky studovanými ve dvou opakovacích obdobích a značkovým (referenčním) produktem studovaným ve dvou dalších obdobích. Standardní jednotlivá dávka testovaného léku (lamotrigin 25 mg) bude podávána za kontrolovaných podmínek (nalačno s následnými standardizovanými jídly) s 12hodinovým odběrem krve v zařízení a následným odběrem každých 24 hodin po dobu celkem 96 hodin. odběr vzorků, který bude použit pro stanovení farmakokinetických měření Cmax, AUC96 a AUC∞. Každá perioda bude oddělena minimálně 12denním intervalem vymývání.

Opakované studie budou použity ke stanovení intraindividuální variability farmakokinetických odpovědí značky a dvou generických produktů, stejně jako variability interakcí mezi jednotlivými formulacemi. Data budou také použita k současnému výpočtu všech parametrů, které jsou potřebné k porovnání těchto 3 produktů v analýzách průměrné a individuální bioekvivalence a odlehlých hodnot. Rozdíly mezi nesourodými generiky budou použity ke stanovení, zda se současné standardy promítají do rovnocennosti v rámci limitů vnitrosubjektových variací značky.

Faktory, které použijeme k určení nejrozdílnějších generik, zahrnují výsledky in vivo dat ze studií ABE předložených FDA v ANDA a in vitro chemickém testu (účinnost) a údaje o rozpouštění provedené na několika aktuálně dostupných šaržích. Záměrem je prostudovat konkrétní šarži generického přípravku, u níž se předpokládá, že bude mít nejnižší úrovně, a porovnat ji se specifickou šarží jiného generického přípravku, u kterého se předpokládá, že bude mít za následek nejvyšší úrovně. Podobně, pokud je k dispozici více šarží značkových produktů, provedeme testování in vitro, abychom určili nejvhodnější šarži ke studiu.

Faktory, které mění metabolismus, včetně souběžně podávaných AED, které mohou mít účinky na indukci jaterních enzymů, budou sledovány, ale ne vyloučeny, pokud dávka zůstane konstantní, protože cílem je co nejpřesněji reprodukovat situaci „skutečného života“ v rámci praktických limitů financování a velikosti studia. Jedinci, kteří dostávají valproát jako souběžnou medikaci, budou vyloučeni, protože prodloužení poločasu by neumožnilo LTG spolehlivě úplně vymizet do 13 dnů. Kritéria, která stanoví obohacenou populaci, budou také sledována a použita v sekundární analýze, ale nebudou použita jako požadavek na zařazení. Obohacená populace je definována jako lidé, kteří zaznamenali jinak nevysvětlitelný nárůst záchvatů nebo nežádoucích účinků nebo podstatnou změnu hladiny AED po přechodu na AED produkty.

Objev jakýchkoli odlehlých interakcí mezi jednotlivými formulacemi (tj. subjekty s rozdílnými farmakokinetickými reakcemi na pár formulací) budou vyvolávat značné obavy ohledně ekvivalence. Nedávno zavedené metody statistické analýzy odlehlých hodnot v křížových studiích budou použity k určení, zda jsou přítomny nějaké odlehlé hodnoty.

Kvalifikovaní jedinci budou podrobeni screeningu a po splnění kritérií pro zařazení/vyloučení a podepsání informovaného souhlasu budou zařazeni do studie a vstoupí do fáze randomizace (2-30 dní). Subjekty budou randomizovány podle zapečetěného alokačního seznamu, který bude vyvážen pro sekvenci a poskytnut na každé místo před prvním zápisem subjektu. Subjekty, které odstoupí před dokončením třetího období, budou nahrazeny náhodným způsobem. Randomizační seznam vygeneruje studijní statistická skupina. Pro sekvenčně randomizovanou studii existuje šest testovacích období ve třech sekvencích. Během dvou testovacích období dostanou subjekty jednu dávku značkového AED a během dalších čtyř testovacích období subjekty dostanou jednu dávku od jednoho ze dvou zkoumaných generik (každé dvakrát). Jednotlivé dávky budou podávány nalačno během 12hodinového farmakokinetického sezení v zařízení pro odběr vzorků pro stanovení Cmax a AUC. Čtyři další vzorky budou odebrány 24, 48, 72 a 96 hodin po dávce ambulantně (každý farmakokinetický test tak bude trvat 4 dny). Každé farmakokinetické testování v zařízení bude odděleno 12-23denním vymývacím obdobím; budou preferovány konzistentní vymývací periody po dobu 14 dnů. Konečné následné telefonické vyhodnocení bude provedeno 12-16 dní (cíl 14 dní) po poslední dávce. Během studie budou subjekty pokračovat ve své obvyklé souběžné medikaci, včetně AED, beze změny.

Zkoušející budou porovnávat hladiny AED měřené pomocí Cmax a AUC v každé skupině pomocí kritérií průměrné bioekvivalence (ABE) a individuální bioekvivalence (IBE). Průměrná bioekvivalence bude stanovena, pokud 90% intervaly spolehlivosti geometrického průměru Cmax a AUC pro vzájemně srovnané nejvíce odlišné generické produkty jsou zcela v rozmezí 80 % až 125 % (kritéria FDA pro bioekvivalenci) za použití těchto dvou jednostranné standardní analýzy. Jinak budou produkty považovány za nebioekvivalentní. Podobně budou produkty považovány za nebioekvivalentní, pokud nebudou splněna kritéria pro IBE pro každý generický produkt ve srovnání se značkovým produktem.

Studijní populace: Přibližně 54 subjektů (45 subjektů k dokončení).

Počet středisek: 3 pracoviště s přibližně 18 subjekty.

Délka studia: Přibližně 1 rok.