Equivalenza tra farmaci antiepilettici generici e prodotti di marca nelle persone con epilessia: design replicato a dose singola in 6 periodi (studio EQUIGEN a dose singola)

Lo studio proposto in questo protocollo determinerà se i test di bioequivalenza eseguiti per la FDA si traducono in una bioequivalenza simile in una popolazione di persone con epilessia quando si passa tra diversi generici del farmaco antiepilettico (AED). Sulla base di una varietà di dati farmacocinetici (PK) e rapporti clinici preoccupanti, l'esempio di farmaco antiepilettico (AED) utilizzato per questo studio sarà la lamotrigina (LTG).

In questo studio a dose singola, verranno studiate le persone con epilessia che assumono farmaci antiepilettici, ma che attualmente non assumono il farmaco di prova, la lamotrigina. Useremo un disegno di replica di sei periodi a tre sequenze randomizzato con i due generici più disparati studiati in due periodi di replica ciascuno e il prodotto di marca (di riferimento) studiato in due periodi aggiuntivi. Verrà somministrata una singola dose standard del farmaco in esame (lamotrigina 25 mg) in condizioni controllate (digiuno con successivi pasti standardizzati) con un prelievo di campioni di sangue presso la struttura di 12 ore seguito da un prelievo ogni 24 ore per un totale di 96 ore raccolta di campioni che verranno utilizzati per stabilire le misure farmacocinetiche di Cmax, AUC96 e AUC∞. Ciascun periodo sarà separato da un intervallo di washout di almeno 12 giorni.

Gli studi replicati verranno utilizzati per determinare la variabilità intra-individuale delle risposte farmacocinetiche del marchio e dei due prodotti generici, nonché le varianze di interazione soggetto per formulazione. I dati verranno inoltre utilizzati per calcolare simultaneamente tutti i parametri necessari per confrontare i 3 prodotti in media e analisi di bioequivalenza individuale e valori anomali. Le differenze tra i generici disparati serviranno a stabilire se gli standard attuali si traducano in equivalenza nei limiti della variazione intra-soggetto del marchio.

I fattori che utilizzeremo per determinare i generici più disparati includono i risultati dei dati in vivo degli studi ABE presentati alla FDA nell'ANDA e l'analisi chimica in vitro (potenza) e i dati di dissoluzione eseguiti su diversi lotti attualmente disponibili. L'intento è quello di studiare il lotto specifico del prodotto generico che si prevede porti ai livelli più bassi e confrontarlo con il lotto specifico di un altro prodotto generico che si prevede porti ai livelli più alti. Allo stesso modo, se sono disponibili più lotti dei prodotti del marchio, eseguiremo test in vitro per stabilire il lotto più desiderabile da studiare.

I fattori che alterano il metabolismo, compresi i farmaci antiepilettici concomitanti che possono avere effetti di induzione degli enzimi epatici, saranno monitorati ma non esclusi, purché la dose rimanga costante, poiché l'obiettivo è riprodurre la situazione della "vita reale" il più fedelmente possibile entro i limiti pratici di finanziamento e dimensione dello studio. I soggetti che ricevono valproato come farmaco concomitante saranno esclusi perché il prolungamento dell'emivita non consentirebbe a LTG di essere completamente eliminato in modo affidabile entro 13 giorni. I criteri che stabiliscono una popolazione arricchita saranno anch'essi tracciati e utilizzati in un'analisi secondaria, ma non saranno utilizzati come requisito di inclusione. La popolazione arricchita è definita come le persone che hanno sperimentato un aumento altrimenti inspiegabile delle convulsioni o degli effetti avversi, o un cambiamento sostanziale nel livello di AED dopo un passaggio ai prodotti AED.

La scoperta di eventuali valori anomali di interazione soggetto per formulazione (ad es. soggetti con reazioni farmacocinetiche differenziali a una coppia di formulazioni) solleverà notevoli preoccupazioni circa l'equivalenza. Verranno utilizzati metodi recentemente stabiliti nell'analisi statistica dei valori anomali negli studi crossover per determinare se sono presenti valori anomali.

I soggetti qualificati verranno sottoposti a screening e dopo aver soddisfatto i criteri di inclusione/esclusione e aver firmato il consenso informato verranno arruolati nello studio ed entreranno nella fase di randomizzazione (2-30 giorni). I soggetti saranno randomizzati in base a un elenco di assegnazione sigillato che sarà bilanciato per sequenza e fornito a ciascun sito prima dell'arruolamento del primo soggetto. I soggetti che si ritirano prima del completamento del terzo periodo saranno sostituiti in modo casuale. L'elenco di randomizzazione sarà generato dal gruppo statistico dello studio. Ci sono sei periodi di test in tre sequenze per uno studio randomizzato in sequenza. Durante due periodi di test i soggetti riceveranno una singola dose del marchio AED e durante gli altri quattro periodi di test i soggetti riceveranno una singola dose da uno dei due farmaci generici studiati (ciascuno due volte). Le singole dosi saranno somministrate a digiuno durante una sessione di farmacocinetica di 12 ore in struttura per raccogliere campioni per determinare Cmax e AUC. Quattro ulteriori campioni verranno prelevati a 24, 48, 72 e 96 ore dopo la dose in regime ambulatoriale (facendo durare ogni test di farmacocinetica per 4 giorni). Ciascun test di farmacocinetica in struttura sarà separato da un periodo di sospensione di 12-23 giorni; saranno preferiti periodi di washout consistenti di 14 giorni. Una valutazione telefonica finale di follow-up sarà condotta 12-16 giorni (target 14 giorni) dopo l'ultima dose. Durante lo studio i soggetti continueranno i loro abituali farmaci concomitanti, compresi i farmaci antiepilettici, senza modifiche.

Gli investigatori confronteranno i livelli di AED misurati da Cmax e AUC in ciascun gruppo utilizzando i criteri di bioequivalenza media (ABE) e di bioequivalenza individuale (IBE). La bioequivalenza media sarà stabilita se gli intervalli di confidenza al 90% della media geometrica di Cmax e AUC per i prodotti generici più diversi tra loro rispetto all'altro sono interamente compresi nell'intervallo 80%-125% (i criteri FDA per la bioequivalenza) utilizzando i due analisi standard unilaterali. In caso contrario i prodotti saranno considerati non bioequivalenti. Allo stesso modo, i prodotti saranno considerati non bioequivalenti se i criteri per l'IBE per ciascun prodotto generico rispetto al prodotto di marca non sono soddisfatti.

Popolazione dello studio: circa 54 soggetti (45 soggetti al completamento).

Numero di centri: 3 siti che arruolano circa 18 soggetti ciascuno.

Durata dello studio: circa 1 anno.