간질 환자의 항간질제 제네릭 및 브랜드 제품 간의 동등성: 단회 투여 6주기 반복 설계(EQUIGEN 단일 투여 연구)
미국 식품의약국(FDA)에는 제네릭 제약 회사가 발작 약물의 제네릭 사본을 승인받기 위해 따라야 하는 특정 규칙이 있습니다. 현재 FDA는 간질이 없고 제네릭 약물을 한 번만 복용한 후 일련의 혈액 검사를 받는 정상적인 지원자에 대한 연구를 요구함으로써 제네릭 약물을 승인합니다. 일부 간질 환자와 그들의 의사는 제네릭 약물을 복용할 때 부작용이나 발작 조절 상실에 대해 불평했지만, 이러한 불만이 진정 제네릭 약물의 문제 때문인지는 아무도 모릅니다.
이 연구는 라모트리진 약물의 여러 가지 제네릭 버전과 브랜드 버전이 간질 환자에게 주어졌을 때 유사한 방식으로 수행되는지 여부를 결정하기 위한 것입니다.
연구 약물인 Lamictal®(lamotrigine)과 테스트할 lamotrigine의 두 일반 형태는 발작 치료용으로 FDA의 승인을 받았습니다.
연구 개요
상세 설명
이 프로토콜에서 제안된 연구는 항간질약(AED)의 다른 제네릭 간에 전환할 때 간질 환자 집단에서 FDA에 대해 수행된 생물학적 동등성 테스트가 유사한 생물학적 동등성으로 해석되는지 여부를 결정할 것입니다. 다양한 약동학(PK) 데이터 및 우려되는 임상 보고서를 기반으로, 이 연구에 사용되는 항간질 약물(AED)의 예는 라모트리진(LTG)이 될 것입니다.
이 단일 용량 연구에서는 AED를 복용하고 있지만 현재 시험 약물인 라모트리진을 복용하지 않는 간질 환자를 대상으로 합니다. 우리는 각각 2개의 반복 기간에서 연구된 가장 이질적인 제네릭 2개와 2개의 추가 기간에서 연구된 브랜드(참조) 제품과 함께 주문 무작위 3순서 6기간 반복 디자인을 사용할 것입니다. 시험 약물의 표준 단일 용량(라모트리진 25mg)은 통제된 조건(후속 표준 식사와 함께 금식)에서 12시간 시설 내 혈액 샘플 수집과 총 96시간 동안 24시간마다 수집으로 투여됩니다. Cmax, AUC96 및 AUC∞의 약동학 척도를 설정하는 데 사용될 샘플 수집. 각 기간은 최소 12일 휴약 기간으로 구분됩니다.
복제 연구는 브랜드 및 두 가지 제네릭 제품의 약동학 반응의 개인 내 변동성과 제형별 상호 작용 변동성을 결정하는 데 사용될 것입니다. 데이터는 또한 평균 및 개별 생물학적 동등성 및 특이치 분석에서 3개 제품을 비교하는 데 필요한 모든 매개변수를 동시에 계산하는 데 사용됩니다. 서로 다른 제네릭 사이의 차이점은 현재 표준이 브랜드 개체 내 변형의 한도 내에서 동등성을 의미하는지 확인하는 데 사용됩니다.
가장 이질적인 제네릭을 결정하는 데 사용할 요소에는 ANDA에서 FDA에 제출된 ABE 연구의 생체 내 데이터 결과와 현재 사용 가능한 여러 로트에서 수행된 체외 화학 분석(역가) 및 용출 데이터가 포함됩니다. 의도는 가장 낮은 수준을 초래할 것으로 예상되는 제네릭 제품의 특정 로트를 연구하고 이를 가장 높은 수준을 나타낼 것으로 예상되는 다른 제네릭 제품의 특정 로트와 비교하는 것입니다. 유사하게 브랜드 제품의 여러 로트를 사용할 수 있는 경우 가장 바람직한 연구 로트를 설정하기 위해 체외 테스트를 수행합니다.
간 효소 유도 효과가 있을 수 있는 병용 AED를 포함하여 신진대사를 변경하는 요인을 추적하지만 배제하지는 않습니다. 목표는 실제 한계 내에서 가능한 한 가깝게 '실제' 상황을 재현하는 것이므로 용량이 일정하게 유지되는 한 자금 및 연구 규모. 병용 약물로 밸프로에이트를 투여받는 피험자는 반감기 연장으로 인해 LTG가 13일까지 확실하게 완전히 제거될 수 없기 때문에 제외될 것입니다. 풍부한 인구를 설정하는 기준도 추적되어 2차 분석에서 사용되지만 포함 요구 사항으로 사용되지는 않습니다. 풍부한 인구는 AED 제품으로 전환한 후 달리 설명할 수 없는 발작이나 부작용의 증가 또는 AED 수준의 상당한 변화를 경험한 사람들로 정의됩니다.
주제별 공식 상호작용 이상치(즉, 한 쌍의 제형에 대해 차등 약동학적 반응을 나타내는 피험자)는 동등성에 대해 상당한 우려를 제기할 것입니다. 교차 연구에서 이상값의 통계 분석에서 최근에 확립된 방법을 사용하여 이상값이 있는지 확인합니다.
자격을 갖춘 피험자를 선별하고 포함/제외 기준을 충족하고 정보에 입각한 동의서에 서명하면 연구에 등록하고 무작위화 단계(2-30일)에 들어갑니다. 피험자는 첫 번째 피험자 등록 전에 순서에 따라 균형을 이루고 각 사이트에 제공되는 봉인된 할당 목록에 따라 무작위 배정됩니다. 세 번째 기간을 완료하기 전에 탈퇴한 피험자는 무작위 방식으로 교체됩니다. 무작위 목록은 연구 통계 그룹에 의해 생성됩니다. 시퀀스 무작위 연구를 위한 3개의 시퀀스에 6개의 테스트 기간이 있습니다. 2개의 테스트 기간 동안 피험자는 브랜드 AED를 1회 투여받게 되며, 다른 4회의 테스트 기간 동안 피험자는 조사된 2개의 제네릭 중 하나(각각 2회)로부터 1회 투여를 받게 됩니다. 단일 용량은 Cmax 및 AUC를 결정하기 위해 샘플을 수집하기 위해 시설 내 12시간 약동학 세션 동안 절식 상태에서 투여될 것입니다. 외래 환자로서 투여 후 24, 48, 72 및 96시간에 4개의 추가 샘플을 채취할 것입니다(각 약동학 테스트는 4일 동안 지속됨). 각 시설 내 약동학 시험은 12-23일 휴약 기간으로 구분됩니다. 14일의 일관된 워시아웃 기간이 선호될 것입니다. 마지막 투여 후 12~16일(목표 14일)에 최종 후속 전화 평가를 실시한다. 연구 기간 동안 피험자는 AED를 포함하여 일반적인 병용 약물을 변경 없이 계속 사용할 것입니다.
연구자는 평균 생물학적 동등성(ABE) 및 개별 생물학적 동등성(IBE) 기준을 사용하여 각 그룹에서 Cmax 및 AUC로 측정된 AED 수준을 비교할 것입니다. 평균 생물학적 동등성은 서로 비교된 가장 이질적인 제네릭 제품에 대한 Cmax 및 AUC의 기하 평균의 90% 신뢰 구간이 두 가지를 사용하여 완전히 80%-125% 범위(생물학적 동등성에 대한 FDA 기준) 내에 있는 경우 설정됩니다. 양면 표준 분석. 그렇지 않으면 제품은 생물학적으로 동등하지 않은 것으로 간주됩니다. 마찬가지로 브랜드 제품과 비교하여 각 제네릭 제품에 대한 IBE 기준이 충족되지 않으면 해당 제품은 생물학적 동등성이 아닌 것으로 간주됩니다.
연구 모집단: 약 54명의 피험자(수료까지 45명의 피험자).
센터 수: 각각 약 18명의 피험자를 등록하는 3개 사이트.
공부 기간: 약 1년.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 4단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Alabama
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Birmingham, Alabama, 미국, 35294
- University of Alabama at Birmingham
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Iowa
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Des Moines, Iowa, 미국, 50311-4505
- Drake University
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Iowa City, Iowa, 미국, 52242
- University of Iowa
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Kansas
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Kansas City, Kansas, 미국, 66160
- University of Kansas
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, 미국, 02115
- Brigham and Women's Hospital
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New York
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Rochester, New York, 미국, 14642-8673
- University of Rochester Medical Center
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Ohio
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Cincinnati, Ohio, 미국, 45267-0525
- University of Cincinnati Medical Center
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, 미국, 53705
- University of Wisconsin-Madison
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준
적격 과목은 등록 시 아래 기준을 충족해야 합니다.
- 18세 이상.
- BMI 18.5 이상, 체중 110파운드 이상.
- 첫 약동학 검사 전 지난 56일 이내에 혈액을 기증하지 않았습니다.
- 시험 기간 중 및 최종 PK 시설 입소 후 56일 동안은 헌혈하지 않는 데 동의합니다.
- 현장 PI의 평가에 따라 최소 1년 간 간질이 있습니다.
- 연구 약물(라모트리진)이 아닌 AED를 하나 이상 복용합니다.
- 첫 번째 약동학 시험 전 최소 28일 동안 AED 요법에 변화가 없었습니다.
- 정보에 입각한 동의서를 이해할 수 있고 정보에 입각한 동의를 제공할 의사가 있어야 합니다.
- 전체 연구를 통해 동일한 AED 요법을 계속 사용할 의향이 있습니다. 피험자는 모든 병용 약물(연구 약물인 라모트리진 제외)을 공급할 책임이 있습니다.
- 약동학 테스트를 위해 6회에 걸쳐 연구 시설에서 약 14시간을 머물 의향이 있습니다.
- 6회의 약동학 시험 세션 각각의 밤과 아침에 기꺼이 금식합니다.
- 6개 기간 각각에 대한 샘플 수집을 완료하기 위해 연구 약물 투여 후 96시간 동안 시설 내 세션 및 다음 4개의 아침 각각을 포함하는 약동학 테스트 중에 적어도 23개의 혈액 샘플을 수집할 의향이 있습니다. 시설 내 채혈은 주로 삽입된 카테터를 사용하여 수행됩니다. 카테터 사용에 어려움이 있는 경우 정맥 천자로 샘플을 채취할 수 있습니다. 외래 환자 컬렉션은 정맥 천자에 의해 추출됩니다. 각 PK 세션 동안 혈액의 총량은 약 14티스푼(66.5밀리리터)입니다. 전체 연구 동안 채혈된 총 혈액량은 약 96티스푼(478.5밀리리터) 이하입니다. 참고로 이 금액은 적십자 표준 헌혈 시 채취한 혈액의 양과 거의 같습니다.
- 각 기간 동안 마지막 샘플을 채취한 후까지(각 약동학 입원 시 초기 투여 후 ~96시간) 각 약동학 시험 입원 전 최소 24시간 동안 알코올 섭취를 완전히 금할 의향이 있습니다. 우리는 연구 기간 동안 알코올 사용을 전혀 또는 최소한으로 권장하지만 다른 시간에는 알코올을 제한하지 않습니다.
- 처방전 없이 구입할 수 있는 의약품 및 약초 의약품을 포함하는 병용 의약품이 사용되고 있고 연구 의약품의 대사에 영향을 미칠 가능성이 있는 것으로 간주되는 경우 병용 의약품의 일관된 요법을 계속 유지할 의향이 있습니다.
- 연구 기간 동안 자몽을 먹거나 자몽 주스를 마시지 않을 의향이 있는 자.
- 담배 사용자가 동일한 패턴의 담배 사용을 계속할 의향이 있는 경우 PK 시설 입장 약 14시간 동안 담배 사용이 허용되지 않는다는 점을 제외하고(모든 담배 제품 포함).
- 프로토콜에 설명된 대로 주제 일기를 작성하고자 합니다.
- 정보에 입각한 동의 문서에 설명된 대로 다른 모든 프로토콜 요구 사항을 기꺼이 준수합니다.
여성은 가임기(외과적 불임 수술 또는 폐경 후(50세 이상 및 12개월 이상 무월경)를 겪은 것으로 정의됨) 또는 다음과 같은 허용 가능한 피임 방법 중 하나 이상을 사용해야 합니다.
- 이중 장벽 방식(예: 콘돔과 살정제, 콘돔과 살정제 함유 격막)
- 호르몬 피임제 치료(프로게스테론 전용 제제 - 에스트로겐을 함유한 제제의 사용은 라모트리진 검사에서 제외됨)
- 자궁 내 장치(IUD)
- 정관 수술 파트너와의 일부일처 관계
- 연구 전 및 연구 전반에 걸쳐 8주 동안 금욕한다.
- 피험자는 다른 연구에 마지막으로 참여한 날로부터 최소 28일이 경과해야 합니다.
제외 기준
- 부작용이나 발작 조절에 영향을 미칠 수 있는 진행성 중추신경계 장애.
- 알려진 약물 비순응도. 비준수는 절차 설명서에 정의된 절차에 따라 조사자가 평가합니다.
- 등록 28일 이내에 연구 약물(라모트리진) 복용.
- 연구 시작 28일 이내에 발프로에이트(디발프로엑스 나트륨 또는 발프로산), 모든 형태의 에스트로겐, 리팜핀, 올리스타트, 펠바메이트 또는 세르트랄린 사용.
- 피험자는 연구 참여를 위한 스크리닝 전 1년 이내에 알코올 또는 약물 남용의 병력이 있거나 현재 알코올, 남용 약물 또는 처방약 또는 비처방약을 사용하고 있습니다. 수사관, 학대를 나타냅니다.
- 지난 2년 이내에 심인성 발작의 병력.
- 연구자의 의견에 따라 피험자가 연구에 참여하거나 연구 요구 사항을 준수하는 것을 방해할 수 있는 임상적으로 중요한 정신 질환 또는 심리적 또는 행동적 문제. .
- 연구자의 의견에 따라 연구의 수행 또는 해석을 방해하거나 피험자를 위험에 빠뜨릴 수 있는 모든 임상적으로 중요한 검사실 이상 또는 질병.
- 연구 약물(lamotrigine)의 과거 사용으로 인한 알레르기 반응의 병력.
- AED에 대한 2가지 이상의 알레르기 반응(약물 과민증이 아닌 실제 알레르기) 또는 AED에 대한 심각한 과민 반응 1가지.
- 연구 약물(라모트리진)의 과거 사용과 관련된 역효과의 이력이 있으며, 조사자의 의견으로는 시험 기간 동안 발생하는 경우 피험자에게 상당한 위험을 초래할 수 있습니다.
- 등록 후 56일 이내에 임신 또는 수유 중인 경우.
- 연구 과정 중에 AED 변경 가능성을 만드는 불안정한 발작 제어.
- 구조 AED 사용(예: 등록 전 2개월 중 2주 이상 동안
- 대상자는 연구 시작 28일 이내에 금연 중이거나 연구가 수행되는 기간 동안 금연할 계획입니다.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 크로스오버 할당
- 마스킹: 삼루타
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 제네릭 A - 제네릭 B - 브랜드 - 제네릭 A - 브랜드 - 제네릭 B
시퀀스 1
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다른 이름들:
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실험적: 제네릭 B - 브랜드 - 제네릭 A - 제네릭 B - 제네릭 A - 브랜드
시퀀스 2
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다른 이름들:
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실험적: 브랜드 - 제네릭 A - 제네릭 B - 브랜드 - 제네릭 B- 제네릭 A
시퀀스 3
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다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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제네릭 2와 제네릭 1의 생물학적 동등성
기간: 18개월
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Cmax 또는 AUC가 하나는 기준으로 다른 하나는 테스트 제품으로 사용하여 낮은 일반 제품과 비교하여 높은 일반 제품에서 유의미한 차이가 있는지 확인합니다.
낮은 제네릭 제품과 비교하여 높은 제네릭 제품에 대한 Cmax 및 AUC의 기하 평균의 90% 신뢰 구간이 두 가지 1-1을 사용하여 완전히 80%-125% 범위 내에 있는 경우 현재 FDA ABE 기준에 따라 생물학적 동등성이 확립됩니다. 양면 표준 분석
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18개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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개체 내 분산
기간: 18개월
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참조 제품에 대해 두 번의 반복 기간을 사용하고 각 일반 제품에 대해 두 번의 반복 기간을 사용하여 조사 대상 참조(브랜드) 및 일반 제품의 대상 내 분산과 대상별 상호작용 분산을 측정합니다.
이러한 추정 분산은 개별 생물학적 동등성을 조사하고 대상자별 제형 상호작용 이상값을 감지하는 데 사용됩니다.
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18개월
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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개별 생물학적 동등성
기간: 18개월
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브랜드를 두 가지 제네릭 제품 각각과 비교하여 개별 생물학적 동등성을 조사합니다.
개별 생물학적 동등성(IBE)은 FDA 2001 지침 기준을 사용하여 결정됩니다.
특이치인 피험자의 수를 결정하고 잠재적인 추가 연구를 위해 이러한 피험자를 식별합니다.
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18개월
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유도제를 받지 않은 피험자와 비교하여 유도제를 받은 피험자의 생물학적 동등성
기간: 18개월
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병용 효소 AED를 사용하지 않는 대상과 비교하여 AED를 유도하는 병용 효소를 사용하는 대상의 Cmax 및 AUC에 대한 REFERENCE/제네릭 및 제네릭1/제네릭2 비율을 비교하기 위해
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18개월
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성별에 따른 생물학적 동등성
기간: 18개월
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여성 피험자와 비교하여 남성 피험자의 Cmax 및 AUC에 대한 REFERENCE/generic 및 generic1/generic2 비율을 비교하기 위해
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18개월
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풍부한 인구의 생물학적 동등성
기간: 18개월
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제네릭 전환 후 발작 조절 상실 또는 예상치 못한 부작용을 보고한 피험자 집단에서 Cmax 및 AUC에 대한 REFERENCE/제네릭 및 제네릭1/제네릭2 비율을 비교합니다.
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18개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Michael D. Privitera, MD, University Of Cincinnati
- 수석 연구원: Michel J Berg, MD, University of Rochester
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- EQUIGEN Single Dose Protocol
- 005-1005 (기타 보조금/기금 번호: 005-1005)
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라모트리진에 대한 임상 시험
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Karuna TherapeuticsKaruna Therapeutics, Inc., a Bristol Myers Squibb company완전한
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University of PittsburghEunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD)모병
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The Hospital for Sick ChildrenSt. Justine's Hospital; University of Waterloo완전한