抗癫痫药物仿制药和品牌产品在癫痫患者中的等效性：单剂量 6 周期重复设计（EQUIGEN 单剂量研究）

本协议中提出的研究将确定在抗癫痫药物 (AED) 的不同仿制药之间切换时，为 FDA 进行的生物等效性测试是否转化为癫痫患者的类似生物等效性。 基于各种药代动力学 (PK) 数据和相关临床报告，用于本研究的抗癫痫药 (AED) 示例将是拉莫三嗪 (LTG)。

在这项单剂量研究中，将对服用抗癫痫药物但目前未服用试验药物拉莫三嗪的癫痫患者进行研究。 我们将使用顺序随机化的三序列六周期重复设计，其中两个最不同的仿制药分别在两个重复周期中进行研究，品牌（参考）产品在另外两个周期中进行研究。 标准单剂量的测试药物（拉莫三嗪 25mg）将在受控条件下（禁食和随后的标准化膳食）给药，并在设施内采集 12 小时血样，然后每 24 小时采集一次，总共 96 小时样本收集将用于建立 Cmax、AUC96 和 AUC∞ 的药代动力学测量。 每个时期将被至少 12 天的清除间隔分开。

重复研究将用于确定品牌和两种仿制药的药代动力学反应的个体内变异性，以及受试者与制剂相互作用的差异。 这些数据还将用于同时计算在平均和个体生物等效性和异常值分析中比较 3 种产品所需的所有参数。 不同仿制药之间的差异将用于确定当前标准是否在品牌主体差异的限制内转化为等效性。

我们将用来确定最不同仿制药的因素包括在 ANDA 中提交给 FDA 的 ABE 研究的体内数据结果，以及对目前可用的几个批次进行的体外化学测定（效力）和溶出度数据。 目的是研究预计产生最低水平的仿制药的特定批次，并将其与预计产生最高水平的另一种仿制药的特定批次进行比较。 同样，如果有多个批次的品牌产品可用，我们将进行体外测试以确定最适合研究的批次。

改变新陈代谢的因素，包括可能具有肝酶诱导作用的伴随 AEDs 将被追踪但不排除，只要剂量保持不变，因为目标是在实际限制内尽可能接近地重现“现实生活”情况资金和研究规模。 接受丙戊酸作为伴随药物的受试者将被排除在外，因为半衰期的延长不允许 LTG 在 13 天内可靠地完全清除。 建立富集人群的标准也将被跟踪并用于二次分析，但不会用作纳入要求。 富集人群定义为经历过无法解释的癫痫发作或不良反应增加，或在更换 AED 产品后 AED 水平发生重大变化的人群。

发现任何受试者与制剂的相互作用异常值（即 对一对制剂有不同药代动力学反应的受试者）将引起对等效性的相当大的关注。 最近建立的交叉研究异常值统计分析方法将用于确定是否存在任何异常值。

将筛选合格的受试者，在满足纳入/排除标准并签署知情同意书后，将被纳入研究并进入随机化阶段（2-30 天）。 受试者将根据密封的分配列表随机分配，该列表将平衡顺序并在第一个受试者注册之前提供给每个站点。 在完成第三期之前退出的受试者将以随机方式替换。 随机化列表将由研究统计组生成。 序列随机研究在三个序列中有六个测试期。 在两个测试期间，受试者将接受单剂量的品牌 AED，而在其他四个测试期间，受试者将接受来自两种研究的仿制药之一的单剂量（各两次）。 单剂量将在设施内 12 小时药代动力学会议期间在禁食状态下给药，以收集样品以确定 Cmax 和 AUC。 在门诊给药后 24、48、72 和 96 小时将抽取另外四个样本（使每个药代动力学测试持续 4 天）。 每个设施内药代动力学测试将由 12-23 天的清除期分开；一致的 14 天清除期将是首选。 最后一次给药后 12-16 天（目标 14 天）将进行最终的电话随访评估。 在研究期间，受试者将继续他们通常的伴随药物治疗，包括 AEDs，没有变化。

研究人员将使用平均生物等效性 (ABE) 和个体生物等效性 (IBE) 标准比较每组中 AED 的水平，通过 Cmax 和 AUC 测量。 如果最不同的仿制药相互比较的 Cmax 和 AUC 的几何平均值的 90% 置信区间完全在 80%-125% 的范围内（FDA 的生物等效性标准），则将建立平均生物等效性。单边标准分析。 否则，产品将被视为不具有生物等效性。 同样，如果与品牌产品相比，每个仿制药不符合 IBE 标准，则该产品将被视为不具有生物等效性。

研究人群：大约 54 名受试者（45 名受试者完成）。

中心数量：3 个站点，每个站点招收大约 18 名受试者。

学习时间：大约1年。