Equivalencia entre medicamentos antiepilépticos genéricos y de marca en personas con epilepsia: Diseño de réplica de 6 períodos de dosis única (estudio de dosis única EQUIGEN)

El estudio propuesto en este protocolo determinará si las pruebas de bioequivalencia realizadas para la FDA se traducen en una bioequivalencia similar en una población de personas con epilepsia al cambiar entre diferentes genéricos del fármaco antiepiléptico (FAE). En base a una variedad de datos farmacocinéticos (PK) e informes clínicos de interés, el fármaco antiepiléptico (FAE) de ejemplo utilizado para este estudio será lamotrigina (LTG).

En este estudio de dosis única, se estudiará a personas con epilepsia que toman AED, pero que actualmente no toman el medicamento de prueba, lamotrigina. Usaremos un diseño de réplica de seis períodos de tres secuencias con orden aleatorio con los dos genéricos más dispares estudiados en dos períodos de réplica cada uno y el producto de marca (referencia) estudiado en dos períodos adicionales. Se administrará una dosis única estándar del fármaco de prueba (25 mg de lamotrigina) en condiciones controladas (ayuno con comidas estandarizadas posteriores) con una extracción de muestra de sangre de 12 horas en el centro seguida de una extracción cada 24 horas durante un total de 96 horas. recolección de muestra que se utilizará para establecer las medidas farmacocinéticas de Cmax, AUC96 y AUC∞. Cada período estará separado por al menos un intervalo de lavado de 12 días.

Los estudios replicados se utilizarán para determinar la variabilidad intraindividual de las respuestas farmacocinéticas de la marca y los dos productos genéricos, así como las variaciones de interacción sujeto por formulación. Los datos también se utilizarán para calcular simultáneamente todos los parámetros necesarios para comparar los 3 productos en análisis de bioequivalencia promedio e individual y de valores atípicos. Las diferencias entre los genéricos dispares se utilizarán para establecer si los estándares actuales se traducen en equivalencia dentro de los límites de la variación intra-sujeto de la marca.

Los factores que utilizaremos para determinar los genéricos más dispares incluyen los resultados de los datos in vivo de los estudios ABE presentados a la FDA en ANDA y los datos de análisis químico (potencia) y disolución in vitro realizados en varios lotes actualmente disponibles. La intención es estudiar el lote específico del producto genérico que se prevé que dará como resultado los niveles más bajos y compararlo con el lote específico de otro producto genérico que se prevé que dará como resultado los niveles más altos. De manera similar, si hay disponibles varios lotes de los productos de la marca, realizaremos pruebas in vitro para establecer el lote más deseable para estudiar.

Los factores que alteran el metabolismo, incluidos los AED concomitantes que pueden tener efectos de inducción de enzimas hepáticas, se rastrearán pero no se excluirán, siempre que la dosis permanezca constante, ya que el objetivo es reproducir la situación de la "vida real" lo más fielmente posible dentro de los límites prácticos. de financiación y tamaño del estudio. Los sujetos que reciben valproato como medicación concomitante serán excluidos porque la prolongación de la vida media no permitiría que la LTG se elimine por completo de forma fiable en 13 días. Los criterios que establecen una población enriquecida también se rastrearán y utilizarán en un análisis secundario, pero no se utilizarán como requisito de inclusión. La población enriquecida se define como personas que experimentaron un aumento inexplicable de convulsiones o efectos adversos, o un cambio sustancial en el nivel de AED después de un cambio en los productos AED.

El descubrimiento de cualquier valor atípico de interacción sujeto por formulación (es decir, sujetos con reacciones farmacocinéticas diferenciales a un par de formulaciones) generarán preocupaciones considerables sobre la equivalencia. Se utilizarán métodos establecidos recientemente en el análisis estadístico de valores atípicos en estudios cruzados para determinar si hay algún valor atípico presente.

Los sujetos calificados serán seleccionados y, una vez que cumplan los criterios de inclusión/exclusión y firmen el consentimiento informado, se inscribirán en el estudio y entrarán en la fase de aleatorización (2-30 días). Los sujetos se aleatorizarán de acuerdo con una lista de asignación sellada que se equilibrará por secuencia y se proporcionará a cada sitio antes de la inscripción del primer sujeto. Los sujetos que se retiren antes de completar el tercer período serán reemplazados de manera aleatoria. La lista de aleatorización será generada por el grupo estadístico del estudio. Hay seis períodos de prueba en tres secuencias para un estudio de secuencia aleatoria. Durante dos períodos de prueba, los sujetos recibirán una dosis única de la marca AED y durante los otros cuatro períodos de prueba, los sujetos recibirán una dosis única de uno de los dos genéricos investigados (dos veces cada uno). Las dosis únicas se administrarán en ayunas durante una sesión de farmacocinética de 12 horas en el centro para recolectar muestras para determinar la Cmax y las AUC. Se extraerán cuatro muestras adicionales a las 24, 48, 72 y 96 horas después de la dosis como paciente ambulatorio (haciendo que cada prueba farmacocinética dure 4 días). Cada prueba farmacocinética en las instalaciones estará separada por un período de lavado de 12 a 23 días; Se preferirán períodos de lavado consistentes de 14 días. Se realizará una evaluación telefónica de seguimiento final 12-16 días (objetivo 14 días) después de la última dosis. Durante el estudio, los sujetos continuarán con sus medicamentos concomitantes habituales, incluidos los FAE, sin cambios.

Los investigadores compararán los niveles de AED medidos por Cmax y AUC en cada grupo usando criterios de bioequivalencia promedio (ABE) y bioequivalencia individual (IBE). La bioequivalencia promedio se establecerá si los intervalos de confianza del 90 % de la media geométrica de Cmax y AUC para los productos genéricos más dispares comparados entre sí están completamente dentro del rango del 80 % al 125 % (los criterios de bioequivalencia de la FDA) usando los dos análisis estándar de dos caras. En caso contrario, se considerará que los productos no son bioequivalentes. Asimismo, se considerará que los productos no son bioequivalentes si no se cumplen los criterios de IBE para cada producto genérico en comparación con el producto de marca.

Población del estudio: aproximadamente 54 sujetos (45 sujetos hasta la finalización).

Número de centros: 3 sitios que inscriben aproximadamente 18 sujetos cada uno.

Duración de los estudios: Aproximadamente 1 año.